190639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoguanidin-származékok előállítására
5 190639 6 sával segíthetjük elő. Az ömledékben kivitelezett reakciók esetében a lehűlt ömledéket atanulban feloldjuk, az oldatlan részt kiszűrjük, majd hexán, éter vagy acélon hozzáadására a keletkezett termék az oldatból kiválik. A nyerstermék tisztításánál is hasonlóképpen járunk el. Ha a kiindulási anyag savaddíciós sóját reagáltatjuk, akkor a reakció során a kívánt termék savaddíciós sója képződik, melyből szervetlen vagy szerves bázissal, előnyösen szilárd nátrium-hidrogén-karbonáltal vagy vizes trietil-aminnal a bázist felszabadíthatjuk. Kívánt esetben a bázisból megfelelő savval, vagy alkoholban szerves vagy szervetlen savval egyéb savaddíciós sót képezhetünk. A TI, ITT, IV, V és VT általános képletű kiindulási vegyületek, valamint az előállításukra szolgáló eljárások ismertek az irodalomból [Am. Soc. 81, 4678 (1959), Amerikán Chem. J. 42, 23, Zeitschrift für Elektrochemie 22, 342, Am. Soc. 72, 4699 (1950)1. A találmány szerinti eljárásban II általános képletű kiindulási fenil-hidrazinként célszerűen a kővetkező vegyületeket illetve sóikat használhatjuk fel: fenilhidrazin, 2-metil-, 4-metil-, 2-klór-, 3- -klór-, 4-klór-, 2-trifluor-meLil-, 3-trifluor-metil-, 2-metoxi-, 2,3-dimetil-, 2,4-dimetil-, 2,5-dímetil-, 2,6-dimetil-, 2-metil-6-etil-, 2,4,6-trimetil-, 2-metil-3-klór-, 2-metil-4- -klór-, 2-metil~6-klór-, 2,5-diklór-, 2,6-diklór-, 2-metoxi-, 3,4-dimetoxi-, 4-nitro-fenilhidrazin, oc-metil-, cc-i-propil- és cc-allil-fenilhidrazin. A találmány szerinti eljárásban III általános képletű kiindulási anyagok célszerűen a kővetkező N,N-diszubsztituált-ciánamidok lehetnek: dimetil-ciánamid, dietil-ciánamid, 1-cián-pirrolidin, 1-cién-piperidin, 1-cián-2-inetil-, 1- -cián-4-metil-, I-cián-2,6-dimetil~, l-cián-3- -(hidroxi-metil)-piperidin, 4-cián-, 4-cián-2,6-dimetil-morfolin-, 1-cián-hexahidro-azepin. A kiindulási IV általános képletű S-metil-izotiokarbamidként, illetve sóiként előnyösen felhasználható vegyületek a következők: N,N,S-trímetiI-izotiokarbamid, N,N-dietíl-S-metil-izotiokarbamid, N,N-tetrametilén-S-metil-izotiokarbamid, N,N-pentametilén-S-metil-izotiokarbamid, N,N,N',S-te trame til-izotíokarbamid, N,N-dietil-N’,S-dimetil-izotiokarbamid. Az V általános képletű kiindulási vegyületek célszerűen a kővetkező ízotíoszemikarbazid-származékok, illetve sóik lehetnek: 2-metil-fenil-S-metil-, 2-klór-fenil-S-metil-, 5 3-klór-fenil-S-metil-, 2,6-dikIór-fonil-S-metil—, 2,6-dimetil-fenil-S-metil-, 2-metil-fenil-N,S-dimetil-, 2-klór-fenil-N,S-dimetil-, 2,6- -d ime til-fenil-N,S-d imetil-, 2,6-dikiór-fenil-N,S-dimetíl-izotioszemikarbazid. 10 A kiindulási VI általános képletű szekunder-aminként, illetve sóiként előnyösen felhasználható vegyületek a következők: dimetil-amin, dietil-amin, pirrolidin, piperidin, 2-metil-, 4-metil-, 2,6-dimetil-, 3-hidroxi-me- 15 til-piperidin, morfolin, 2,6-dimetil-morfolin, hexametilénimin. Az I általános képletű 1-fenil-aminoguanidin-származékok egéren, macskán, tengerimalacon és kutyán egyaránt erős antiaritmiás 2o hatással rendelkeznek. Az antiaritmiás hatás 10-50-100 mg/kg dózisban több tesztben parenterális és orális alkalmazás után egyaránt jelentős és tartós. Az antiaritmiás hatást a következő módsze- 25 rekkel mértük: 1. Akonitin aritmia egéren 20-25 g testsúlyú, hím egereken folya- 30 malos 0,2 ml/perc sebességű, 5 Mg/kg töménységű akonitin-infúzióval aritmíát váltottunk ki. A vizsgálandó anyagot intraperitoneálisan (a hasüregbe fecskendezve) 15 perccel, per os (szájon át) 60 perccel az in- 35 fúzió megkezdése előtt adtuk be. Mértük az aritmia megjelenésének időpontját, illetve a megjelenés késleltetését a 0,9%-os nátrium-klorid oldattal előkezelt kontroll állatokhoz képest [(B. Vargaftig és J. L. Coignet, Euro- 40 pean J. of Pharmacology, 6, 49-55 (1969); N. K. Dadkar és B. K. Bhattacharya, Arch. int. Pharmacodyn., 212, 297-301 (1974); és D. U. Nwagwu, T. L. Holcslaw és S. J. Stohs, Arch, int. Pharmacodyn., 229, 219-226 (1977)]. 45 A kapott eredményeket az I. és II. táblázatban adtuk meg. Összehasonlító anyagként valamennyi vizsgálatunkban az ismert l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-amino-propán-hidrokloridot (Mexiletin) és/vagy kinidint használ- 50 tunk. Az akut toxicitási értékeket (LDso) Litchfield és Wilcoxon módszerével számítottuk ki [ (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)]. I. táblázat Az antiaritmiás hatás vizsgálata akonitin aritmiában, narkotizált egereken intraperitoneális adagolás mellett Vegyület (a példa száma) Dózis mg/kg i.p. Aritmia megjelenési idő megnyúlása % Állatszám n LDso mg/kg i.p. 1. 25 + 164 18 81 4
