190635. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazolin-származékok, e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak és hatóanyagként az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
7 190635 8 gyületek - amelyek képletében Rí és Rí jelentése hidrogénatom - pozitív inolropikus hatást mutatnak, növelik az aortakapacitást és helyreállítják a pentobarbitallal előidézett bradyoardiát és hypotoniát. Ebből a szempontból a 2. vegyület bevitele különösen előnyös, mert hatása legalább 60 percig fennáll. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket bevihetjük enterálisan vagy parenterálisan is. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti kötőanyagokkal együtt 10-500 mg/nap dózisban adhatjuk be, a beviteli módtól függően. 3-metil-6-(2-bróm-etil)-benzoxazolinon kiindulási anyag előállítása 100 cm3-es lombikba 10,8 g (0,04 mól) 3- -metil-6-brómacetil-benzoxazolinont és 45,6 g (0,4 mól) trifluor-ecelsavat helyezünk és hűtés közben 10,5 g (0,09 inól) trietil-szilánt csepegtetünk hozzá, A reakcióelegyet 15 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd 500 cm3 jeges vizbe öntjük. A kiváló csapadékot leszűrjük, mossuk, szárítjuk és ciklohexánból átkristályosítjuk. A kapott termék súlya: 9,22 g, olvadáspontja: 104,5-105,5 #C. A fenti eljárásnak megfelelő módon állítjuk elő a 6-(2-bróm-elil)-benzoxazolinont is. 1. példa 3-melil-6-(2-[4-(fIucr-fenU)-piperazin-l~il ]-etil}-benzoxazolinon 0,025 mól (4,5 g) l-(4-fluor-fenil)-piperazint és 0,02 mól (5,12 g) 3-metil-6-(2-bróm-etil)-benzoxazolinont 50 cm3 dioxánban feloldunk, majd egy visszafolyató hűtővel ellátott 100 cm3-es lombikba helyezzük. A reakcióelegyet keverés közben 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük majd szárítjuk. 100 cm3 3%-os nátrium-hidroxidol adunk hozzá. A reakcióelegyet további 30 percen ét keverjük, csapadék válik ki. A kivált csapadékot leszűrjük, ezárltjuk és toluolból étkristályosítjuk. A kapott termék súlya: 4,6 g, olvadáspontja: 161-164 °C. 2. példa 3-meLU-6-l2-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-J-ii ]-e Lil l-benzoxazolinon 5,12 g 3-melil-6-(2-bróm-etil)-benzoxazolinon és 4,82 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin kiindulási anyagokból az 1. példában leírtaknak megfelelően végezzük az előállítást. Az átkristályosítást ciklohexánból végezzük. A kapott termék súlya: 4,78 g, olvadáspontja: 137-137,5 °C. 3. példa 6-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etilf-benzoxazolínon 0,025 mól (4,82 g) l-(2-metoxi-feníI)-píperazinl és 0,02 mól (4,85 g) 6-(2-bróm-etil)-benzoxazolinont 50 cm3 dioxánban feloldunk, majd az oldatot egy visszafolyató hűtővel ellátott 100 em3-es lombikba helyezzük. A reakcióelegyet keverés közben 72 órán ét viszszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük, szárítjuk és a csapadékképződéshez elegendő mennyiségű 3%-os nátriuin-hidroxidot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyen keresztül szón-dioxidot buborékollatunk és a kiváló csapadékot leszűrjük, mossuk és szárítjuk, majd toluolból átkrislályositjuk. A kapott termék súlya: 4,7 g, olvadáspontja: 182- -184 °C. 4. példa 6-{2-[4-(pirimidin-2-il)-piperazin-l-il]-e lil }-benzoxazoIinon 4,10 g l-(pirimidin-2-il)-piperazin és 4,85 g 6-(2-bróm-etii)-benzoxazolinon kiindulási anyagokból a 3. példában leírtaknak megfelelően végezzük az előállítást. A kapott termék súlya: 4,2 g, olvadáspontja: 189- -189,5 °C. 5. példa 3~metil-6-(2-amino-etii)-benzoxazolinon-hidroklorid 0,04 mól (5,60 g) hexametilén-tetramint feloldunk 55 cm3 kloroformban és 0,03 mól (7,7 g) 3-metil-6-(2-bróm-elil)-benzoxazolinont feloldunk 30 cm3 kloroformban. A két oldatot 250 cm3-es lombikba helyezzük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 150 órán keresztül, keverés közben forraljuk. Csapadék képződik, melyet szűrés és szárítás után egy visszafolyató hűtővel ellátott lombikba helyezünk és 150 cm3 vízmentes alkoholt és 30 cm3 koncentrált sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet két órán keresztül forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot vízmentes alkohollal mossuk, szárítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk, A kapott sóaavas só súlya: 4,46 g, olvadáspontja: 243 °C (bomlik). 6. példa 3-metil-6~(2-izopropilamino-etil)-ben~ zoxazolir.on-hidrogén-bromid 0,2 mól (11,82 g) izopropil-amint és 0,02 mól (5,12 g) 3-metil-6-(2-bróm-etil)-benzoxazolinont 60 cm3 acetonitrilben feloldunk, majd az oldatot egy visszafolyató hűtővel ellátott 100 cm3-e8 lombikba helyezzük. A reakcióelegyet keverés közben 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük, szárítjuk és 95%-os etanolból átkristályositjuk. A kapott hidrogénbromid-só súlya: 5,36 g, olvadáspontja: 265 °C (bomlik). 7. példa 3-me 2-(N-ben zil-N-met il-amino)-e tilj-benzoxazolinon 0,04 mól (4,90 g) N-benzil-N-metil-amin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
