190635. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazolin-származékok, e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak és hatóanyagként az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
5 19UG35 6 tillált víz (1 : 1) oldatában, a nyelőcsövén át, 0,25 ml/20 g testsúly-mennyiségben adagoljuk be. A mérgezés tüneteit és 24 óra elteltével az elhullás mértékét vizsgáljuk. 5 Spontán motilitás (akaratlan izommozgás) vizsgáin la A fentiekben leírt módon előkészített egerek 4 fős csoportját köralakú, infravörös sugárral részekre osztott folyosóba helyez- 10 zük és számoljuk az állatok áthaladását a sugáron. A mozgások számét 20 perc elteltével összegezzük és viszonyítjuk a csak gumiáré bikum/víz hordozóval előkészített kontroll állatok mozgásához. 15 Altatóhatás vizsgálata A vizsgálati egereket intraperitoneálisan 0,25 ml/20 g testsúly-mennyiségű, a hatóanyagot 12,5 mg/kg dózisban tartalmazó gumiarébikum és 0,154 mólos NaCl (1 : 1) oldatával kezeljük. Mérjük az „elalvés indukciós idejé”-t, azaz azt az időt ami addig telik el, amíg az állat hátára fektetve már elveszti helyes reflexműködését; valamint az „alvási idó”-t, azaz azt az időt, amíg a helyes reflexműködés szünetel. ÖBszehaBonlltésképpen, a találmány szerinti eljárással előállított anyagokon kívül, pentobarbitallal, 50 mg/kg dózisban is elvégezzük az altalóhatás vizsgálatát. Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. I. táblázat Vegyületek Becsült Spontán molilitáB Altatóhatás száma LD 50 Dózis Eltérés indukciós alvási * mg/kg“1 mg/kg-* X idő (perc) idő (perc) 3. 1000 50-97.5 4. 1200 12.5-11.9 7. 1200 50-69.9 8. 1000 25-93.5 9. 600 6.25-93.2 18 ± 7.5 46.2 i 15 10. 1000 6.25-99.3 18.2 ± 4.3 86 ± 15 12. 1200 50-28 15. 1200 50-23.2 16. 600 50-34.4 17. 480 25-62.8 18. 1000 6.25-98.8 26.9 ± 6 132 i 25 19. 1000 6.25-97 15.1 t 2 78 ± 16 pentobarbital 9.5 ± 2.2 48 ± 7 * A vegyületek felsorolását a 2. táblázat tartalmazza. Az I. táblázat eredményeiből, különösen a 10., 18. és 19. vegyületek aktivilásértékeiből jól látszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek psychotropikus hatásuk van psycholeptikus jelleggel. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóinak ezek a tulajdonságai lehetővé teszik, hogy a humán gyógyászaiban alvási-, jellembeli- és magatartásbeli- rendellenességek esetében terápiás célokra alkalmazzuk őket. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí és Ra jelentése hidrogénalom, a fenti hatáson túlmenően különösen előnyösek szívelégtelenség kezelésére. Ez utóbbi hatást Deilchman és Snyder, Arch. Int. Pharmacodyn. 250, 65 (1981) módszerével vizsgáljuk. Mesterséges belélegezletéssel érzéstelenített kutyákon folyamatosan megfigyeljük az intravenlrikuláris nyomást, a dP/dl max értéket, a venlrikuláris összehúzódás amplitúdóját, az aorta kapacitást, a szív-frekvenciát és az artéria-nyomást. A szívelégtelenségei pentobarbital intravénás beadagolásával idézzük elő oly módon, 45 hogy 20 mg/kg/perc dózisban addig adagoljuk a pentobarbitalt, amíg a dP/dt max értéke 50%-ra csökken, majd 0,4 mg/kg/perc dózis beadagolásával est a szintet fenntartjuk. A vizsgálati anyagokat tíz perccel a szív- 50 elégtelenség kezdete után adagoljuk be. Öszszeha80nlító vizsgálatot végzünk Dopaminnal és Dobutaminnal. A vizsgálati anyagokat intravénásán beadva, a találmány szerinti vegyületek már 55 tízszer kisebb dózisban is ugyanolyan változásokat okoznak a hemodinamikus paraméterekben, mint a referenciavegyülelek. Intraduodenális (l.D.) beadás esetében, a Dopamint és a Dobutamint 10 mg/kg, a ta- 60 lálmány szerinti eljárással előállított vegyületeket 1 mg/kg dózisban visszük be. Húsz perc elteltével a referenciavegyülelek a hemodinamikus paraméterekben nem okoznak változást. Ezzel ellentétben a találmány sze- 65 rinti eljárással előállított 2. és 15 sz. ve-4
