190635. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazolin-származékok, e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak és hatóanyagként az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
3 19UÓ35 4 A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű helyettesített 6-(2-amino-etil)-benzoxazolinon-származékokat és e vegyületek gyógyászatiig megfelelő sóit állítjuk elő, « Uéoletben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, Rí és Rí jelentése külőn-külőn hidrogénatom, rővidszénláncú alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, vagy benzilcsoport, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinocsoport vagy a 4-heIyzetben halogénfenil-, rővidszénláncú alkoxifenil- vagy trifluor-metilfenil-csoporttal vagy pirimidin-2-il-csoporltal helyettesített piperazinocsoport. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 6- -(2-halogén-etil)-benzoxazolinont - a képletben R jelentése a fenti, X jelentése halogénatom -a) egy (III) általános képletű aminnal - a képletben Rí és Ra jelentése a fenti - reagáltatunk, majd egy kapott benzilcsoportot tartalmazó vegyületet kívánt esetben redukálunk, vagy b) hexametiléntetraminnal reagáltatunk, majd savas közegben hidrolizálunk, és kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott bázist gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítunk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a központi idegrendszerre ható tulajdonsággal, különösen altató hatással rendelkeznek. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben Rí és Rí jelentése hidrogénatom, hatóanyagként szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyászati készítményben használhatjuk. A találmány szerinti a) eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű 6-(2- -halogén-etil)-benzoxazolinont, amely képletben R jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, egy (III) általános képletű aminnal, amely képletben Rí és R2 jelentése a fenti, az 1. reakcióvázlat szerint kondenzálunk. A reakciói megfelelő szerves oldószerben, mint amilyen például a kloroform, acetonitril, benzol vagy az alkoholok, előnyösen dioxánban, végezzük. A reakcióban az aminvegyületel célszerű kiB feleslegben alkalmazni. A reakcióelegy hőmérsékletét az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a képződött csapadékot nálrium-hidroxid-oldaltal elkeverjük. Abban az esetben, ha az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, az előállított vegyület nétrium-hidroxidban feloldódik ób savas közegben, például széndioxid-átbuborékoltatására, ismét szilárd formában leválasztható. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyülelekben Rí és Rí jelentése hidrogénatom, a vegyületek előállítását a kővetkezőképpen végezhetjük: hexametilén-letraminl 6-{2-halogén-elil)-benzoxazolinnal reagáltatunk, majd a kapott terméket savas közegben, melegítés közben hidrolizáljuk, vagy - az Rí és Rí helyében benzilcsoportol tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetében katalitikus hidrogénezóst alkalmazunk. Katalizátorként használhatunk például: Pd-tartolmú aklivszén-katalizátorl. Ez utóbbi módszert alkalmazhatjuk olyan (1) általános képletű vegyületek előállításánál is, amelyek képletében Rí jelentése R és Rí jelentése alkilcsoport; kiindulási anyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk, ahol a képletben Rí jelentése - CHs-CiHs csoport és Rí jelentése alkilcsoport. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű 6-(2-halogén-etil)-benzoxazolinon-szérmazékokat előállíthatjuk például oly módon, hogy a megfelelő 6-halogén-aceLil-benzoxazolinont Irielil-sziiánnal reagállaljuk trifluor-ecetsav jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit szerves vagy szervetlen savakkal képezhetjük, mint például: sósavval, hidrogén-bromiddal, ecetsavval, inaleinsavval, metánszulfonsavval, borkősavval, fumérsavval, citroinsavval. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyülelekben R, Rí és Rí jelentése lehet rővidszénláncú alkilcsoport; vagyis 1-6 szénatomos, előnyösebben 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például metil—, etil-, izopropil-, propil-, butil- vagy izobutilcsoport. Ri éB R2 jeleniése fentieken kívül lehet még 3-5 szénalorios cikloalkilcsoporl, mint például ciklopropil- vagy ciklobutil-csoport; 6 tagból álló heterociklusos csoport, amely még egy további nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmaz. Abban az esetben, ha a gyűrűben kél nitrogénalom van, a második nitrogénatom szubsztiluált. Példaként említjük a iiiorfolino-, pijif.razinil-, 4-(pirimidin-2-il)-piperazinil-, és 4-fenil(helyettesítetl)-piperazinil-csoporlol, ez utóbbi csoportban a fenilcsoport halogénatominal, 1-4 szérialomoB alkoxi-, vagy -CFj csoporttal szubsztiluált. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek akut toxicitnsát és a központi idegrendszerre kifejtett hatását egereken végzett kísérletekkel vizsgáljuk, a következő módszerek szerint. Akut toxicités vizsgálata Az akut toxicilásl hím OFi, 1FFA, CREDO törzBbeli, 22 ± 1 g testsúlyú egereken vizsgáljuk. A hatóanyagot guniiarábikum és desz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
