190608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fenoxi-1-azetidin-karboxamid-származékok előállítására
3 190608 4 A találmány új 3-fcnoxi-l-azetidin-karboxamid-származékok előállítási eljárására vonatkozik, mely vegyülctek állatgyógyászatban görcsoldó hatást mutatnak, a humán terápiában pedig epilepsziás megbetegedések kezelésére bizonyulnak eredményesnek. A 4 226 861 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás a rövidszénláncú N-alkil-3-fenoxi-l-azetiüin-karboxamidokat görcsoldó hatású, ős az epilepszia kezelésében hasznosítható anyagokként tárgyalja. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az említett rövidszénláncú N'-ulkiI analógokkal kezelt állatok véráramában levő anyagcseretermékekként mutattuk ki. és azt tapasztaltuk, hogy a megfelelő rövidszénláncú N'-alkil hclvettesítésű analóg vcgyülctekhcz képest a vérben hosszabb élettartamnak, és görcsoldó hatásukat tekintve állandóbbak. Fentieken túljncnően a találmány szerinti eljárással előállított vegyülctek a hatásos antidepresszív adag esetén várható i/ommnycsztő mellékhatásoktól mentesek, míg a rövidszénláncú N-alki! helyettesített analóg vegyülctek hatásos görcsoldó adag esetén izomérnves/tő tulajdonságot mutatnak A találmány szerinti eljárással előállított 3-fenoxi-li/eiidin-karboxamiíl-származékok az ff) általános képletnek felelnek meg, ahol R1 trifluor-metil csoportot képvisel Az (!) általános képié tű vegyülctek a központi ideg, -nds/erre gyakorolt gyógyászati hatásuk miatt hasznosíthatók. A vég, tilelek görcsoldó halasának Vizsgálatára, valamint a találmányt megelőzően kószáiéit vegyülő tökkel való összehasonlításra szolgáló eljárás a Swinyard, E. A. által ko/zétel I (IPÍLITSIA 10. 1969, pp. 107-119; .5. i’lIARMaC. l-.XPTL. TUERAI’. 106. 1952, pp. 319 330) és alábbiakban részletesen ismertetett kiértékelési technikán alapszik. A vegyülctek izomérnyesztó' aktivitására vonatkozó megfigydéseiiiket a próba kezdetén, a aörcsokozó szer beadását megelőzően végeztük. Az (1) általános képleti'í vegyülctek előállításának rcakeiósom/.atát az 1. rcakcióvázlat mutatja. A (ál) általános képlet szerinti egyes vegyülctek előállítása az 1981. október 6-1 bejelentési nappal az Amerikai Egyesült Államokban benyújtott 312,046. számú bejelentésben (U. S. application Serial) ugyancsak szerepel. A (Hl) általános képletnek megfelelő vegyületeket mely képiéiben R: - inetil-beti/il- vagy difenil-mctil-esoport a (IV és (V) általános képletíí vegyülctek mintegy 80 -100 °C hőmérsékleten dimetil-formamidban történő rcagáltatásával állítjuk elő, 2 -5 óra alatt. A (II) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletíí vegyülctek hidrogcnolizise útján állítjuk elő, rendszerint valamilyen alacsony s/énatomszámú alifás alkohol, előnyösen etanol jelenlétében. A ltidrogenolizis sebessége valamelyest függ az időtől és a hőmérséklettől: magasabb hőfok általában csökkenti a tökéletes hidrogenoli/ishez szükséges reakcióidőt. A tipikus reakcióidők 3 és 24 óra között vannak, 50-90 °C hőmérsékleten. Az utolsó lépcsőben a (II) általános képletíí vegyületeket niíro-karbamiddal reagáltatjuk az (1) általános képletíí termékek előállítására legcélszerűbben oldószerben, például etanol és metilén-klorid vagy aceton elegyében szobahőmérsékleten, rendszerint annyi ideig, míg az elemzés az alapvető reakció lejátszódását nem jelzi. Ezután a termékeket a reakcióelegy bepárlásával szétválasztjuk, a célvegyületeket vízzel és valamilyen szerves oldószerrel elkülönítjük, majd a szerves oldószeres fázist bepároljuk és a kapót terméket átkristályosítjuk. Abban az esetben, amikor a szintézis során a (II) vagy (III) általános képletű vegyületeket savaddiciós sók formájában izoláljuk, és szauad bázisokat kívánunk kapni, a sókat híg vizes bázikus oldatban és a szabad bázis szempontjából alkalmasan megválasztott szerves oldószerben választjuk szét, ezt követően pedig a szabad bázist a szerves oldószer szárításával és bepárlásával különítjük el. A következőkben a találmány szerinti eljárást példák kapcsán mutatjuk be. Példa a kiindulási anyag előállítására: 3\4-( rrijliior-metU)-fenoxi\-azetidin-oxalát 24,0 g (0,075 mól) 3-[4-(trifluor-metil)-fenoxil-l-(c,metil-benzil)-azetidin 150 ml ctanolban készített oldatához széníelületre vitt 20 % Pd(OH)2 0.5 g-nyi mennyiségét adtuk hozzá, és az elegyet 80 °C hőmérsékleten, 31,03- 104 Pa nyomás mellett 5 órán keresztül hidrogéneztük. A reakcióelegyet ezután lehűtettük, szűrtük, majd a szürletet csökkentett nyomáson tömdnyítetfük. A tüményítés maradékát Hanoiban feloldottuk és oxálsavval kezeltük, végül pedig a keletkezett oxalát sót etanéiból háromszor átkristályosítottuk. Ily módon 3,0 g ( 137' ! termeket kaptunk, melynek olvadáspontja 176 178 "C volt. Ele mzés aCi;Hi; FjNOj összegképletre: számított: C 46,91%; H 3.94%,', N 4,5655; talált. C 47,07%; H 3,96%; N 4.59%. 7. példa 3-\3-lTrijUior-tuetiIJ-fein>xi)-l -azetidin-karboxamid 2.2 g (0,01 mól) 3-[3-Onfluor-metil)-fenoxi)-azetidin 45 mi metilén-klorid és 45 ml abszolút etilalkohol elegyében készített oldatához 7 g (0,066 mól) nitro-karbamidot adtunk, s az elegyet szobahőmérsékleten 48 óra hoszszán át kevertük. Ezután leszűrtük, a szürletet szárazra pároltuk, majd a maradékot 75 ml metilén-klorid és 75 ml víz között megosztottuk. A vizes fázist 50 ml metilénkloriddal háromszor extraháltak, és a metilén-kloridos extraktumokat egyesítettük, aztán szárazra pároltuk. A maradékot 1 ml metilén-klorid és 20 ml toluol elegycvel kezeltük (mostuk), majd szűrtük. A csapadékot halványsárga kristályok keletkezéséig etanol-víz elegyből átkristályosítottuk. Ezt követően a kristályokat 2 m! metiíén-kloridban és 20 ml toluolban feloldottuk, az elegyet pedig 2 órán keresztül gőzfürdő felett melegítettük. A 2 óra elteltével az elegyet mintegy 72 órára hűtőszekrénybe helyeztük, majd szűrtük. Ily módon 1.2 g fehértűs kristályos anyagot kaptunk, 151 -152 cC körüli olvadásponttal. T leinzds a Cu Hu N;0; F3 összegképletre: számított: C 4,26%; 114.26%; NI0,77'%; talált: C 50.72%; H4,25%: n 10.74%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
