190608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fenoxi-1-azetidin-karboxamid-származékok előállítására
5 190608 6 2. példa 3-\3-( Trifluor-me til)-fenoxí\-l -azetidin -karboxamid 30,6 g (0,141 mól) 3-[3-{trifluor-metil)-fenoxi]-azetidin és 42 g (0,321 mól) nitro-karbamid (80%) 500 ml acetonban készített elegyét szobahőmérsékleten 5 napon ke- 5 resztül (az 5 napos időtartam nem szükségszerű, de célszerű) kevertük. Ezután az elegyet szűrtük, és a szürletet vákuumban bcpároltuk. A bepárlási maradékot 150 ml víz és 100 ml etil-acetát elegyével megbontottuk, és a fázisokat elkülönítettük. A vizes fázist 100 ml etil-acetattal 10 mostuk. Az etil-acetátos fázisokat előbb 75 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 75 ml vízzel mostuk, ezt követően nátrium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban töményíteltük. A maradék olajat végül etil-alkohol/etüacetit elegyéből kikristályosítottuk, aminek során 22 g 15 (60%) mennyiségű, lényegében a célvegyületet tartalmazó terméket kaptunk. Kétszeri, etil-alkoholból történt átkristályosítás után 9,9 g fehér, kristályos, 151 — 152,5 °C olvadáspontú végtermék állt rendelkezésünkre. Elemzés a Cn HuN202Fj összegképletre: számított : C 50,77%; H 4,26%; N 10,76%; talált : C 50,90%; H 4,29%; N 10,71%. 3. pclda-3-\4-(Triflunr-metil)-fenoxí\-l -azetidin-karboxamid 9.6 g (0.025 mól) 3-(4-triíluor- metil-fenoxi)-azetidin 30 (56,66%-os, difenil-metánt tartalmaz) 50 ml acetonban készíteti oldatához 4,22 g (0,045 mól) nitro-karbamidot és 5 ml vizet adtunk. A rcakcióelegyet forró lapon addig melegítettük, amíg tiszta oldatot kaptunk, majd a következő 4 óra leforgása alatt engedtük környezeti hőmérsék- 35 létre lehűlni. A rcakcióelegyet 200 ml jeges vízzel hígítót tűk, és a difenil-metán olajként elkülönült, amit 30/60 pctroléter/étcr keverékben oldottunk és a fázisokat elválasztottuk. Állás közben finom fehér csapadék képződött a vizes oldatban. Szűréssel 3,6 g finom fehér kris- 40 tál\ t nyertünk ki, olvadáspont: 176 -178 °C. Vákuumban való szárítás után a súly 3,1 g-ra csökkent, olvadáspont: 178 179 cC. Hozam: 47,7%. Elemzés a C’n 11,, N602F_, összegképletre: számított: C 50.74%; FI 4,26%; N 10,77%; 45 talált : C 50,72% ; H 4,24%; N 10,72%. Az 1. példában szereplő célvegyülct és az ismert analóg mctil-vegyület (4 226 861. számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás, 4. példa) görcsoldó hatását metrazol mint görcsokozó szer - segítségével összehasonlítottuk Swinyard módszere (lásd korábban) szerint, 55 Az S. Irwin által leírt (Science, 136, 1962, p. 123), izomernyesztő tulajdonságra (ún. visszatérési veszteségre) vonatkozó megfigyelést is tettünk a vegyületek beadagolását követően, de még a metrazolos kezelés előtt. Kilencvenhat darab felnőtt nőstény egeret választottunk ki véletlenszerűen és soroltuk be dózis-csoportokba R.G.D. Steel és J. FI. Terrie módszere szerint (,.Principles and Procedures of Statistics”, McGraw-Hill Book Company Inc., 1960, pp. 99—100, pp. 428—431). Az állatok súlya 24 és 32 g között mozgott. Azonosíthatóság céljából mindegyik egeret színkóddal jelöltük meg a farkán. A vizsgálandó vegyületeket 0,5%-os vizes metil-cellulóz szuszpenzió formájában, testsúlykilogrammonként 10 mlnyi mennyiségben vittük be az állatok szervezetébe a szuszpenzió elkészítését követő 15 percen belül. A metrazolt (pentilén-tetrazol) fiziológiai sóoldatban készítettük elő. Az egereket nem koplaltattuk a próba előtt. Mindenegyes adagolási szinten nyolc egeret vizsgáltunk. Egy-egy egér intraperitoneálisan kapott egy adagot a 0,5%-os vizes metil-cellulózban oldott teszt-vegyületből, vagy a kontroli-anyagból (0,5%-os vizes metil-cellulóz önmagában). A visszatérési veszteséget félórával a hatóanyag bevitelét követően észleltük. Erre vonatkozóan lásd az A) táblázatot. A metrazolt 80 mg/testsúlykilogramm mennyiségben a nyak hátsó részén levő laza bőrhajlatba adtuk be félórával a vizsgált vegyület, vagy a kontrolianyag bevitelét követően. Az injekciókat megfelelő méretű tűvel (bőralatti injekciókhoz készült 27-es méret az oldatokhoz, 23-as méret a szuszpenziókhoz) felszerelt tuberkulin fecskendővel adtuk be. Mindegyik injekció térfogata az egerek testsúlykilogrammjára számított 10 ml volt. Mindegyik állatot a metrazolos injekciót követő 30 percen keresztül tartottuk megfigyelés alatt. A védettség állapotának azt tekintettük, ha az állatok nem mutattak égi' bizonyos küszöbértéknek megfelelő mozgást sem (legalább 5 másodpercig tartó egyetlen görcsös rángatózás). A görcsoldó hatást a védett egerek száma vizsgált egerek száma X 100 képlet szerint számított százalékos védettséggel jellemeztük. Az EDS0 értéket (95%-os megbízhatósági határral) és a hatásviszonyszámot a D. J. Finney által leírt („Statistical Method in Biological Assay” 2. kiadás, New York, Hafner Kiadóvállalat) számítógépes probit elemzéssel állapítottuk meg. Az eredményeket a B táblázat tartalmazza. Az adatok statisztikai feldolgozása nem mutat jelentős különbséget a két vegyület görcsoldó hatásában. A jelen találmány 1. példa szerinti vegyülete nem okozott visszatérési veszteséget a 225 mg/kg-ig (i.p.) terjedő dózisoknál (noha ennek az. értéknek az esetében végtag-gyengeség volt megfigyelhető), és ezért nem rendelkezik kimutatható izomernyesztő tulajdonsággal görcsoldás szempontjából hatásos mehynyiség adagolásakor (EDS0=99,2). Ezzelszemben az ismert, hasonlójellegű vegyület tekintélyes visszatérési veszteséget (izomelernyedés) eredményezett görcsoidás szempontjából hatásos adagja alkalmazásakor. 4
