190606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optiailag aktív 2-propanol-származékok konfigurációjának megfordítására

/

7 190606 8

I

c) (—)-l -(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2- propanol előállítása

A nyers l-terc-butiI4<2-ciklopentil-fenoxi-metil)-oxazolinium-klorid toluolos oldatát savasan elszappanositjuk. Ennek során az oldatot 100 ml vízhez csepegtetjük úgy, 5 hogy a hőmérséklet ne lépje túl a 60 °C-t. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük 60 °C hőmérsékleten, majd 800 ml 18 t%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A toluolos fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk és szüljük.

A fázis ekkor 280,2 g (-)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3- 10 -(terc-butil-amino)-2-propanolt (sósavval való titrálással határozzuk meg) tartalmaz.. [a]p=-8,2 ° (5%, izopropanol, 76% (-)- és 24% (+)-konfigurációjú alak), optikai kitermelés 82%.

A kapott vegyületet a továbbiakban az le) példában 15 leírtak szerint D-(-)-mandulasavval képzett diasztereomer só alakjában tisztítjuk meg.

J. példa

(+)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-ammo)-2- propanol inverziója 20

a) (+)-l -(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propanol előállítása

110 g 85 t%-os hangyasav, 148 g n-butanol és 35 g toluol elegyét vizleválasztóban hevítjük. 2 óra elteltével 50 ml víz (11 t% hangysawal) válik le, a kapott desztillá- 25 tűm tiszta. A kapott oldathoz hozzáadunk 291 g l-(2- ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propánok (81%

(+)- és 19% (—)-konfigurációjú alak, [a]p=+10,0 °

(5%, izopropanol)) és 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert (butil-formiát, butanol, toluol) 30 először normál nyomáson, majd vákuumban lepároljuk, így a nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-{N-terc-butil- N-formil-amino)-2-propánok kapjuk.

A le párolt oldószerelegyet további hasonló reakcióban a hangyasav beadagolásával ismét alkalmazhatjuk. 35

Az előzőek szerint kapott vegyület feldolgozását a

2.b), illetve a 2.c) példákban leírtak szerint végezzük.

A toluolos oldat 271,2 g (—)-l-(2-cikIopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanolt (sósavval való titrálással határozzuk meg) tartalmaz, [a]p =-7,2 0 (5%, izopropa- 40 nol, 73% (-)- és 27% (+)-konfigurációjú alak), optikai kitermelés 72%.

4. példa

(+)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanol inverziója 45

a) (+)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formilamino)-2-propanol előállítása

145,5 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-buti]-amino)-2- propanolt (81% (+)- és 19% (-)-konfigurációjú alak,

[a]p =+10,0° (5%, izopropanol)) feloldunk 172 ml to- 50 luolban és szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 64,1 g 85 t%-os hangyasavat. A reakcióelegyet mintegy 7 órán át vizleválasztóban hevítjük, amikoris 31 g víz (mintegy 60 t% hangvasawal) válik le. Az oldószer és a felesleges hangysav ledesztillálása után a nyers (+)-l-(2-ciklopentil- 55 fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propanol marad vissza.

b) 1 -terc-Butil4-[(2-ciklopentil-fenoxi)-metil]-oxazolinium-klorid előállítása •

A nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N- 60

formil-amino)-2-propanol 150 ml toluolban készített oldatához hűtés közben hozzácsepegtetünk 31,5 ml tionilkloridot úgy, hogy a hőmérséklet a 40 °C-t ne lépje túl.

A kapott reakicóelegyet 2 óránt át keverjük a megadott hőmérsékleten.

c) (—)-l -(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanol előállítása

A nyers l-terc-butil-3-(2-ciklopentil-fenoxi-metil)oxazolinium-klorid toluolos oldatát keverés közben 50 ml vízbe csepegtetjük úgy, hogy a hőmérséklet a 60 °C-t ne lépje túl. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keveijük 60 °C hőmérsékleten, majd 375 ml 18 t%-os nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel mossuk és szűrjük. A fázis 130,9 g (-)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanolt (sósavval való titrálással határozzuk meg) tartalmaz, [ajp =—5,7 ° (5%, izopropanol; 68% (-)- és 32% (+)konfigurációjú alak), optikai kitermelés 57%.

A kapott vegyület további tisztítását az 1 .c) példában leírtak szerint D-(—)-mandulásawal képzett diasztereomer só formájában végezzük.

5. példa

(+)-3^4-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-ammo)-2-hidroxi-propoxij-fenilj -krotonsav-nitril inverziója

a) (+)-3-|4-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-N-formil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenilj -krotonsav-nitril előállítása

300 g (+)-3- 4-[3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-amino)-2- -hidroxi-propoxi]-fenil] -krotonsav-nitrilt ([a]p=+9,2 (5%, metanol), 98% (A-)- és 2% (— )-konfigurációjú alak)

2 1 toluolban oldunk és 60 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 84,2 g 100 t%-os hangysavat. A reakcióelegyet

3 órán át vizleválasztóban melegítjük, amikoris 40 g víz (mintegy 70 t% hangysawal) válik le. Az oldószer és a felesleges hangysav ledesztillálása után a nyers (+)-3-^4- -[3-(3,4-dimetoci-fenil-etil-N-formil-amino)-2-hidroxipropoxij-fenilj-krotonsav-nitril marad vissza.

b) 5-|[4-{2-Ciano-l-metil-etenil)-fenoxi]-etilj -3--[(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-2-oxazolinium-klorid előállítása.

A nyers (+)-3-Í4-[3-(3>4-dimetoxi-fenil-etil-N-formilamino)-2-hidroxí-propoxi]-fenil}-krotonsav-nitrilt 700 ml kloroformban oldjuk és hozzácsepegtetünk 76,2 ml-tionilkloridot úgy, hogy a hőmérséklet 40 °C-t ne haladja meg. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keveijük 40 °C hőmérsékleten.

c) (-)-3-^4-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-amino)-2- hidroxi-propoxi[-fenil j -krotonsav-nitril előállítása

A nyers 5->[[4-(2-ciano-l-metil-etenil)-fenoxi]-metil J -3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-2-oxazolinium-klorid kloroformos oldatát savasan elszappanositjuk. Ennek során az oldathoz 75 ml vizet csepegtetünk úgy, hogy a hőmérséklet 60 °C-t ne haladja túl. A reakcióelegyet még 2 órán át keveijük 60 °C hőmérsékleten, 300 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, a kloroformos fázist elválasztjuk és még egyszer 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 1,4 1 izopropanolban oldjuk visszafolyatás közbeni forralással, 6 órán át 0 °C hőmérsékleten hütjük és a kiváló (—)-3-Í4-[3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-amino) -2-hidroxi-propoxij-fenilj-krotonsav-nitrilt leszivatjuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés 261 g (87%-os kémiai ki5