190606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optiailag aktív 2-propanol-származékok konfigurációjának megfordítására
9 190606 10 termelés, [a]0=-8,7 0 (5%, metanol), 95% (-)- és 5% (+)-konfigurációjú alak). Az optikai kitermelés 94%. A kapott szilárd anyagot 1,7 1 acetonban_oldjuk és hozzáadunk 260 g (-)-dibenzoil-borkó'savat és a reakcióelegyet 0,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A ka- 5 pott rekaicóelegyet 12 órán át 0 °C hőmérsékleten hütjük, ekkor 10,0g(+)-3- 4-[3,4-dimetoxi-íenS-etil-aminc> 2-hidroxi-propoxi]-fenil krotonsav-nitril-dibenzoil-tartarát válik ki, amelyet szűréssel elválasztunk. A visszamaradó acetonos oldatba 0 °C hőmérsékletre történő hűtés köz- 10 ben annyi száraz sósavgázt vezetünk be, hogy a pH-érték 1 legyen. A kapott reakcióelegyet 0,5 órán át keveijük, leszivatjuk, 300 ml hideg acetonnal mossuk és a kiváló (-) -3 -Í4[ 3-(3,4-dime toxi-fenil-e til-amino) -2 -hid roxipropoxij-fenilj -krotonsav-nitril-hidrokloridot ] 1 etanoi- 15 ban való átkristályosítással tisztítjuk. Kitermelés 200,8 g, ([a]p=—14,1 ° (5%, metanol) 98% (—) - és 2% ^-konfigurációjú alak) — a kiindulási anyagban levő (+)-bázis 61%-a — az elszappanosító oldatban levő (—)-bázis 70,5%-a. 20 6. példa (+)-3-Í4-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil-en!-amino)-2-hidroxi-propoxif-fenil| -krotonsav-nitril-in verziója a) (+)-3^4-[3-(3,4-Dimetoxi-feni!-eti!-N-forniil-amino)--2-hidroxi-propoxi]-fenifl- -krotonsav-nitril előállítása 25 60,0 g (+)-3^4-[3-(3,4-dimeioxi-íenil-etil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenil| -krotonsav-nitrilt (96% (+)- ás 4% (-)-konfigurációjú álak, [a]p=+8,8 2 (5%.metanol)) és 110 g hangyasav-butil-észtert 1,5 órán át v>sszafo’yaHs közben forralunk. A reakcióelegy bepárlása után a nyers 30 (+)-3^4-[3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-N-formil-amino)-2- -hidroxi-propoxi]-fenilJ--krotonsav-nitrilt kapunk. ^ b) 5-^[4^2-Ciano-l-metil-etenil)-fenoxi]-metiiJ-3--[(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-2-oxazolinium-klorid előállítása 35 A nyers (+)-3^4-[3-(3,4-dimetox;-fenil-etil-N-formn.amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenil|-krotonsav-nitril 120 ml kloroformban oldjuk. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 14,4 ml tionil-kloridot és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük 40 °C hőmérsékleten. 40 c) (-)-3^4-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenil? -krotonsav-nitril előállítása A nyers 5- [4-(2-ciano-l-metil-etenil)-fenoxi]-metil - -3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-2-oxazolinium-kloridj-kloroformos oldatát savasan elszappanosítjuk. Ennek során az 45 oldathoz 15 ml vizet csepegtetünk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet a 60 °C-t ne lépje túl. A kapott reakcióelegyet 1 2 órán át keveijük 60 °C hőmérsékleten, 200 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, 100 ml vízben mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó kristályos anyagot 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük 200 ml izopropanollal, leszivatjuk, 50 ml hideg izopropanollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés 48, 1 g ([a]p°=-7,2 0 (5%, metanol) = 80,2% kémiai kitermelés és 82% optikai kitermelés). A kapott vegyület további tisztítását az 1 .c) példában leírtak szerint (—)-dibenzoil-borkősawal képzett diasztereomer só formájában végezzük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 2-propanol-származékok (*)-gal jelölt, optikailag aktív szénatomja konfigurációjának a megfordítására — az (I) általános képletben A jelentése 4—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy ciano-(2—6 szénatomos alkenil)-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport és R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy 1—2 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen helyettesített fenil{2—4 szénatomos alkil)-csoport — azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet — a képletben A és R jelentése a tárgyi körben megadott - ismert módon, formilezéssei (II) általános képletű, optikailag aktív N- formil-származékká— a képletben A és R jelentése a már megadott - alakítjuk, amikoris a (*)-gal jelölt szénatom konfigurációja nem változik, a kapott (II) általános képletű vegyületet, adott esetben izolálás nélkül, - a képletben A és R jelentése a tárgyi körben megadott — savhalogenidclel, inert, szerves oldószer jelenlétében, —20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten optikailag aktív, (III) általános képletű oxazoliniumsóvá — a képletben A és R jelentése a tárgyi körben megadott és X® jelentése halogenidion — ciklizáljuk és a kapott (III) általános képletű oxazoliniumsót — a képletben A és R jelentése a tárgyi körben és X® jelentése az előzőekben megadott - savas vagy bázisos közegben optikailag aktív (IV) általános képletű 2-propanolszármazékká - a képletben A és R jelentése a tárgyi körben megadott - hidrolizáljuk, amikoris a (*)-gal jelölt szénatom konfigurációja megfordul. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savhalogenidként tionil-kloridot alkalmazunk. 1 db rajz, képletek A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója MEDIA—VOLÁNBUSZ gondozásában 6
