190603. lajstromszámú szabadalom • Eljárás újformájú (6r,7r)-3-karbamoil-oxi-metil-7-[(z)-2-fur-2-il)-metoxi-imino acatamido]-cef-3-ém-4-karbonsav-észter előállítására
8 3 90603 9 nagy tisztaságú cefuroxim-nátriumsót többek között úgy állíthatjuk elő, hogy (6R, 7R)-3-hidroxi-metü-7-[(z)-2- -ífur-2-il l-2-metoxi-imino-acet ■mido1-cef-3-éin4 karbonsavat klór-szulfonil-izocianáttal reagáltatunk. alkil-acetát oldószerben, -25 és 10 “C közötti hőmérsékleten, majd in situ 10 és 30 “C közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk, végül acetonban vagy metii-acetátbrn oldott nátrium-2- -ctil-hexanoát hozzáadásával kristályosítjuk. A fenti kiindulási anyagok előállítását az alábbi példákban ismertetjük. 7. preparátum Cefuroxim nátriumsójámk előállítása 10 ml trietil-amin 3,81 'metil-aeetátta! készült oldatához 226 mi klór-szulfonil-izocianátot adunk. A kapott tiszta oldatot —15 °C-ra hűtlük cs az oldathoz 10 pert alatt 763 g (6R, 7R)-3-hidroxi-metil-7-{(Z)-2-(fur-2-il)-2-metoxi-imino*3Cetamido]-cef-3-ém-4-karbonsavból és 2,3 I metil-acetátból készült, -15 °C-ra hűtött szuszpenziót adunk. A szilárd maradékot 700 mi metil-acetattal be öblítjük. A reakcióé legye. —5 °C-on 30 percen át keverjük, 10 perc alatt az oldat kitisztul. A reakcióelegyhez gyorsan 1,2 i 18 C-os vizet adunk, a hőmérséklet gyorsan 10 °C-ra emelkedik. maid lassan eléri a ! 7 T-t. Az elegyet 15 °C-on 60 percen át keverjük, ezáltal sűrű fehér szuszpenziót kapunk. A szuszpenzióhoz 3,6 1 metü-aeetátot, majd óvatosan 288 g nátrium-hidroxidot adunk 5,2 I vízben oldva. 2b C-os tiszta kéífazistí rendszert kapunk, amelynek pH -ja 2,35. A fázisokat elválasztjuk és a felső szerves fázist 600 g nátrium-klorid 2 1 vízzel készült olda tával mossuk. A két vizes fázist egymás után 2 Î metiiacctáttal mossuk. \ szerves fázisokat egyesítjük, 76 g faszénnel (Norit SX Plus) 30 percen át keverjük, maid Hyfio Supcrcel ágyon átszűrjük, a szűrőt 1.5 1 meúacetáttal mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük és 20 °C-on keverés közben 20 perc alatt 338 g nátrium-2-etil-hexanoátot adunk hozzá 2 1 metil-acetát és 40 ml víz clegyéhen oldva. Fehér szuszpenziót kapunk, amelynek pH-ja 5,5. A szuszpenziót 10 percen át keverjük, majd leszűrjük, a szűrőn levő csapadékot 5x) liter metil-aeetátta! mossuk, szárazra szívatjuk és 24 órán át 30 “C-on vákuumban szárítiuk. 851.9 g cefuroxim-nátrmmsót kapunk. (c=Q,5.0,1 ntól/1 pH 4,5 puffer): !60°C; 11,0): 273 nm (E^m=387); Szennyeződés: 2,0%, HPLC meghatározás szerint. 2 preparátum Kristályos cefuroxim-axetil előállítása 20 g cefuroxim-nátriumsó 110 ml dimetil-acetamiddal készült oldatához 0 °C on keverés közben i 2,5 g (RS)-1 -acetoxi-etil-bromidot adunk. Az elegyet 1 °C-on 90 percen át keverjük, majd 0,5 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A keverést 1- 3 T-on további 2 óráit át folytatjuk, majd a reakcióeiegyet az 1-acctoxi-etil-bromid feleslegének lebontására 200 ml etil-acetát és 200 mi 37?.os vizes nátrium-hidrogén-karbonát erősen kevert elegyébe öntjük. A HPLC meghatározás szerint 1,5% A2 -izomert tartalmazó szerves fázist egy őra múlva elválasztjuk, és 100 ml 1 n hidrogén-klorid-oldattal majd 30 ml 2% nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 20%-os nátriumklorid-oldattal mossuk. A három vizes fázist egymás után 100 ml etil-aceiáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 30 percen át 2 g faszénnel (Norit SX Plus) keverjük, szilikagél ágyon átszűrjük, a szűrőt 2x25 ml etil-acetáttal mossuk, A szűrletet és mosófolyadékokat egyesítjük, vákuumban 150 g-ra bepároljuk és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, a kristályosodás megindulásáig. 45 perc alatt 250 ml diizopropil-étert adunk az oldathoz a kristtáivképzódés elősegítésére, és a keverést még egy órán át folytatjuk. A terméket szűréssel elválasztjuk, 150 ml di- Hopropil-éter—etil-acetát 2:1 arányú eleggyel mossuk és egy hétvégén át vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 19.3 g kristályos cefuroxim-axetilt kapunk. Oldószertartalom: 0,2 súly%, GLC-meghatározás szerint; Szennyeződés: 1,8% HPLC meghatározás szerint; Izomer-arány (HPLC): 1,09:1 ; [a]D (c=l%, dioxánban):+37°; ’ 1 cm (278 nm, MeOH): 389 A cefuroxim-1 -acetoxi-eíil-észtcr tiszta R-, illetve S- izomer formáját az egyszerűség kedvéért a továbbiakban az 1 571 683. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban is használt jelölés szerint A és B betűkkel jelöljük. Az A- és B-izomerekeí nem azonosítottuk. Az izomerek arányát a további példákban mint A:B arányt adjuk meg Az E1/o és [üf]D értékeket nem korrigáltuk az oldószertar- 1 cm talont figyelembevételével. 1. példa Cefuroxim-axetil R- es S-izomerjeinek elegyébő! 10 súly %-os acetonos oldatot készítünk, és az. oldatot porlasztva szárítjuk (Niro Mobile Minor Spray Drier, Niro, Koppenhága, Dánia). Szárító gázként levegőt használunk, es a rotációs porlasztót 35 000/perc fordulatszámmal üzemeltetjük. A bevezetett gáz hőmérséklete 124 °C, a távozó gázé 70 °c. A porlasztva szárított termék visszanyerése 75 súly%, a termék mikroszkópos képe a porlasztva szárított termékekre jellemző üreges gömb. A termék tisztasága (HPLC): 97 súly%; Szennyeződés (HPLC): 2,0 súly%; a fenti értékek szárazanyagra vonatkoznak, melyet a GLC-módszerrel mért oldószertartalom (0,15 súly%) és a Karl Fisher szerint meghatározott víztartalom (0,15 súly%) ismeretében számoltunk ki. Izomer-arány (HPLC): 1,04:1 ; lR-spektrum (Nujol) ?;max (cnC1 ): 3480 3210 (NH. NH, komplex), 1782 (/Maktám), 1760 (acetát), 1720 (4-észter-csoport), 1720 és 1594 (karbamát), 1676 és 1534 (7-amido); (a]i) (dioxán):+38°, F1 '/r metanol: 398; 1 cm Röntgensugár poranalízis: 0,3 mm átmérőjű kapillárisban Debye--Scherer-módszer szerint (114,6 mm átmérőjű kamera, 3 óra expozíciós idő. CuKa sugárzás) tiszta udvart 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
