190603. lajstromszámú szabadalom • Eljárás újformájú (6r,7r)-3-karbamoil-oxi-metil-7-[(z)-2-fur-2-il)-metoxi-imino acatamido]-cef-3-ém-4-karbonsav-észter előállítására
6 190603 7 axetilt közvetlenül amorf formában nyerhetjük ki a reakcióelegyből. A kiesapást úgy végezzük, hogy a reakcióelegyhez először egy oldószert — például észtert, így etilacetátot — adunk, majd hozzáadjuk a megfelelő kicsapószert, például benzint. Abban az esetben, ha a fagyasztva szárításos eljárást alkalmazzuk, a cefuroxim-axetilt a szárítás előtt megfelelő oldószerben — például dioxában vagy terc-butanolban — oldjuk. A szárítás során alkalmazott hőmérséklet a használt oldószer fagyáspontjától függ, például dioxán használata esetén a visszanyerést 12 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. Annak érdekében, hogy nagy tisztaságú cefuroximaxetil-észtert kapjunk a fenti eljárásokkal, kiindulási anyagként is megfelelő tisztaságú, azaz legalább olyan tiszta cefuroxim-axetilt kell használnunk, amilyen tisztaságot a végterméktől elvárunk. A megfelelő tisztaságú kiindulási anyagot például kristályosítással állíthatjuk elő. A cefuroxim-axetil visszanyerésére szolgáló oldat előnyösen az S- és R-izomerek elegyét tartalmazza, így a terméket is R- és S-izomerek elegyeként kapjuk. Általában az R- és S-izomerek aránya az oldatban pontosan megfelel a termékben levő R/S izomer-aránynak, így a termék R/S izomer-aránya kívánt esetben az oldat izomer-arányának beállításával szabályozható. Közvetlenül a bepárlás vagy kicsapás után különböző mennyiségű oldószermaradék lehet a termékben. Az oldószermaradékot szükség esetén további kezeléssel - például vákuumszárítással — eltávolíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított cefuroximaxetil-észterből orálisan (beleértve a szájüregi bevitelt is) vagy rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményeket áli íthatunk elő. Előnyösek az orálisan alkalmazható készítmények, mivel ebben az esetben az észter gyomor-bél-rendszerben történő fokozott felszívódását is hasznosíthatjuk. A gyógyszerkészítmény formája például tabletta vagy kapszula lehet, és előállítása gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal, többek között kötőanyagokkal — például előcsirízesített kukoricakeményítővel, poli(vinil-pirrolidon)-nal vagy hidroxi-propil-metil-cellulózzal -, töltőanyagokkal — például keményítővel, laktózzal, mikrokristályos cellulózzal vagy kalcium-foszfáttal —, sikosítóanyaggal — például magnézium-sztearáttal, hidrogénezett növényi olajokkal, talkummal, szilícium-dioxiddal vagy polietilén - glikolokkal —, dezintegrálószerrel — például burgonyakeményítővel, vagy nátrium-keményítő-glikoláttal - és/vagy nedvesítőszerrel — például nátrium-lauril-szulfáttal - történik Folyást elősegítő adalékokat - például szilíciumdioxidot — is használhatunk kívánt esetben. A tablettákat ismert módon bevonattal is elláthatjuk. A tabletta, kapszula vagy granula készítésére alkalmas keverékeket úgy is előállíthatjuk, hogy a tiszta amorf cefuroxim-axetil megfelelő segédanyagokkal képzett szuszpenzióját szárítjuk porlasztva szárításos vagy hengeres száritásos eljárással. Az orálisan alkalmazható cseppfolyós készítmények például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók lehetnek, de szilárd keverék formájában is elkészíthetők, amelyből a felhasználás előtt vízzel vagy egyéb megfelelő folyadékkal cseppfolyós készítményt állítunk elő, vagy a készítményt szilárd formában adjuk, és utána vízzel vagy egyéb megfelelő folyadékkal leöblítjük. A cseppfolyós készítményeket a szokásos gyógyászatilag elfogadható adalékokkal, többek között szuszpendálószerekkel — például szorbitol sziruppal, metil-cellulózzal vagy keményített emészthető zsírokkal és olajokkal, így hidrogénezett kasztorolajjal emulgeáló vagy sűrítő anyagokkal - például lecitinnel, ilumínium-sztearáttal vagy gumiarábikummal —; nemvizes hordozóanyagokkal - például mandulaolajjal, frakcionált kókuszolajjal, olajos észterekkel vagy etil-alkohollal —; konzerválószerekkel - például metil- vagy butil-p-hidroxibenzoáttal vagy szorbinsawal —; és megfelelő ízesítő- és édesítő szerekkel készíthetjük el. A találmány szerinti eljárással előállított cefuroximrxetilből rektálisan alkalmazható készítményt — például szokásos kúp-alapanyagokat, így kakóvajat vagy más glice•idet tartalmazó kúpot vagy retenciós beöntést — is készíthetünk. A gyógyszerkészítmények 0,1—99 súly% hatóanyagot Tartalmazhatnak, a tabletták és kapszulák előnyösen 10—90 súly%, a cseppfolyós készítmények 3—50 súly% hatóanyag-tartalommal rendelkeznek. A dózisegység formában levő készítmények előnyösen 50—500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A humán gyógyászatban a napi dóús általában 100 és 3000 mg között változhat, felnőtt iózisa 1000—1500 mg/nap, gyermekeké 250—1000 mg/ nap lehet, a pontos dózis többek között az alkalmazás gyakoriságától is függ. A találmány szerinti eljárás másik tárgya eljárás a nagy tisztaságú, lényegében amorf cefuroxim-axetilt mint hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására . A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy vagy több, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverjük. A hatóanyagból előnyösen a gyomor-bél-rendszerben felszívódó, például orálisan alkalmazható gyógyszerkészítményt állítunk elő. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény a cefuroxim-axetil hatóanyagot előnyösen lényegében kristályoktól mentes formában tartalmazza. A találmány szerinti eljárással előállított antibakteriáüsan hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények a humán- és állatgyógyászatban orálisan vagy rektálisan adagolva bakteriális fertőzések kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárást részleteiben - a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk ismertetni. A kiviteli példákban kiindulási anyagként nagy tisztaságú, kristályos cefuroxim-axetilt használunk. A kiindulási anyagot például az 1 571 683. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő, de úgy is eljárhatunk, hogy a nagy tisztaságú cefuroxim-axetilt szerves oldószerből, például egy észter — így etil-acetát — és egy éter — például izopropil-éter — vagy egy aromás szénhidrogén — például toluol — elegyéből vagy vizes alkohololdatból, — például ipari metanoltartalmú etanolból - átkristályosítjuk. A kristályosítást előnyösen 10 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az észterezési eljárás kiindulási anyagaként használt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
