190603. lajstromszámú szabadalom • Eljárás újformájú (6r,7r)-3-karbamoil-oxi-metil-7-[(z)-2-fur-2-il)-metoxi-imino acatamido]-cef-3-ém-4-karbonsav-észter előállítására
4 190603 5 patogcn mikroorganizmus okozta betegség vagy fertőzés ellen. A cefuroxim-axetilt a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a cefuroxim-axetilt annak oldatából olyan körülmények között nyerjük ki. hogy tiszta, lényegében amorf terméket kapjunk. Az oldatban levő cefuroxim-axetil amorf formába.': történő kinyerésére alkalmas eljárások egy részében például az oldószert lehetőleg gyorsan eltávolítjuk az oldat ból és visszamarad a termék, vagy a terméket kicsapjuk a/ oldatból. A fenti eljárásokban módszerként például por las/,tva szárítást, hengeres szárítást, oldószeres kicsapás vagy fagyasztva szárítást alkalmazhatunk. A cefuroxim-axetil oldószerét az alkalmazni kíváni eljárástól és körülményektől függően választjuk meg. A ce furoxim-axetil oldására megfelelő oldószerek -amelyek bői a fenti vegyület visszanyerhető - szerves oldószerek például ketonok — így aceton —; alkoholok így metano1 vagy etanol, kívánt esetben metilezett alkoholok, példám ipari mctanoltartalnuí etanol (IMS) formájában — ; aceto nitrit; tetrahidrofurán; dioxán; észterek — például metil vagy etil-acetát klórozott oldószerek - például diklór metán vagy kloroform —; vagy a fenti oldószerek egymással vagy kívánt esetben egyéb oldószerekkel, például víz zel alkotott homogén fázisú elegyei lehetnek. A cefuroxim-axetil koncentrációja m oldatban előnyö sen a lehető legmagasabb, a lényegében amorf termék keletkezése érdekében, a koncentráció célszerűen 1 sűlyví nál magasabb, előnyösen 10 súly% felett van. A cefuroxim -axetil maximális koncentrációja az oldatban az alkalmazott oldószertől függ, de általában 30 súly%-nál kisebb Például a cefuroxim-axetil koncentrációja acetonban célszerűen 10—20 súly%. Az oldódás elősegítésére és az oldat töményítésére az oldószert kívánt esetben melegíthetjük is. Általában azt tapasztaltuk, hogy a cefuroxim-axetil hőstabilitása elég nagy ahhoz, hogy a porlasztva szárítást elviselje, ennek következtében a porlasztva szárítás előnyösen használható a cefuroxim-axetil visszanyerésére. A porlasztva szárító rendszert ismert módon úgy működtetjük, hogy a terméket lényegében kristályos formától mentes, amorf állapotban kapjuk, és a termék ne tartalmazzon szemcsés szennyeződést. A találmány szerinti eljárást különösen biztonságosan és gazdaságosan olyan zárt rendszerű porlasztva szárító berendezésben folytatjuk le, amelyben a szárító közeget visszacirkuláltatjuk. Abban az esetben, ha porlasztva szárításos eljárást alkalmazunk, a szárítást megelőzően a cefuroxim-axetilt megfelelő szerves oldószerben, többek között ketonokban - például acetonban -; alkoholban - például metanolban vagy etanolban, kívánt esetben metilalkohollal kevert alkoholokban, (például ÍMS-ben, ipari metanolos etanol) acetonitrilben, tetrahidrofuránban; észterekben például metil- vagy etil-acetátban —: klórozott oldószerekben - például diklór-metánban vagy kloroformban — ; vagy a fenti oldószerek egymással vagy kívánt esetben más oldószerekkel, például vízzel alkotott homogén fázisú elegyében oldjuk. Szárító gázként levegőt is használhatunk, de gyúlékony oldószerek alkalmazása esetén ennek használata nem kívánatos. Gyúlékony oldószerek esetén a szárítást inert gázzal — például nitrogénnel, szén-dioxiddal vagy argonnal — végezzük. A bevezetett gáz hőmérsékletét az alkalmazott oldószertől függően választjuk meg, általában 50 és 140 °C között változik, előnyösen 60—125 °C lehet. Az elvezetett gáz hőmérséklete is függ az alkalmazott oldószertől, általában 45—100 °C, előnyösen 50—80 °Clehet. A gyors elpárologatáson alapuló eljárások, különösen a porlasztva szárításos módszer, megfelelő körülmények között igen gyakran olyan terméket eredményeznek, amelynek részecskemérete meghatározott mérettartományba esik. A porlasztva szárítással kapott termék üreges mikrogömb formájú, amely különösen könnyen bekeverhető a gyógyszerkészítményekbe. Hengeres szárítást alkalmazva a szárítást megelőzően a cefuroxim-axetilt megfelelő oldószerben, például ketonokban - így acetonban —; alkoholokban — például metanolban vagy etanolban, kívánt esetben metilezett alkoholban, például IMS-ben —; acetonitrilben; tetrahidrofurában; díoxiánban; észterekben — így metil- vagy etil-acetátban —; klórozott oldószerekben - így diklórmetánban vagy kloroformban —; vagy a fenti oldószerek egymással vagy kívánt esetben más oldószerekkel, például vízzel alkotott homogén fázisú elegy eiben oldhatjuk Mind a porlasztva, mind a hengeres szárítás esetén célszerűen olyan oldószert használunk, amelynek forráspontja alacsonyabb, mint a cefuroxim-axetil koagulálási pontja az adott körülmények között. Általában az oldószer forráspontja előnyösen 80 °C alatt van, kivéve azt az esetet, mikor csökkentett nyomáson dolgozunk, ez esetben magasabb forráspontú oldószereket is használhatunk. Oldószeres kicsapás esetén a cefuroxim-axetilt megfelelő oldószerrel készült oldatából kicsapjuk. Oldószerként ketonokat — például acetont — : alkoholokat — például metanolt vagy etanolt vagy kívánt esetben metilezett alkoholokat, például IMS-t —; acetonitrilt; tetrahidrofuránt; dioxánt; észtereket — például metil- vagy etil-acetátot vagy klórozott oldószereket - például diklórmetánt vagy kloroformot — ; vagy a fenti oldószerek egymással vagy kívánt esetben más oldószerekkel, például vízzel — alkotott homogén elegyeit használhatjuk. A kicsapást megfelelő mennyiségű oldószer hozzáadásával végezzük, amelyben a cefuroxim-axetil nem oldódik. Az utóbbi kicsapószerekre példaként a vizet; alkánokat és alkán-elegyeket — például hexánt vagy közepes forráspontú (60—80 °C) benzint —; észtereket például izopropilétert —; vagy az aromás szénhidrogéneket — például benzolt vagy toluolt — említjük. Az oldószernek és a kicsapószernek összeférhetőnek kell lennie, azaz egymással részben vagy előnyösen teljesen elegyedniük kell. Az oldószer és kicsapószer párokra példaként a diklór-metán/izopropil-éter, etil-acetát/benzin vagy aceton/víz párokat említhetjük. A kivált szilárd anyagot a lehető leggyorsabban kell elválasztani az oldatból, és a szárítást is a lehető leggyorsabban kell végrehajtani, a kristályképződés megakadályozása céljából. A gyors visszanyerés elősegítésére az oldaton vivőgázt, például levegőt buborékoltathatunk át. Ha az oldószeres kicsapást a cefuroxim-axetil előállítására szolgáló. reakcióelegyből végezzük, a cefuroxim-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
