190603. lajstromszámú szabadalom • Eljárás újformájú (6r,7r)-3-karbamoil-oxi-metil-7-[(z)-2-fur-2-il)-metoxi-imino acatamido]-cef-3-ém-4-karbonsav-észter előállítására
2 190603 3 A találmány tárgya eljárás új, amorf formájú cefuroxim-1-acetoxi-etil-észternek (cefuroxim-axetil), valamint hatóanyagként a fenti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeknek előállítására. A (6R ,7R)-3-karbamoil-oxi-metil-7 -[(Z)-2 -(fur-2 -il)-2-metoxi-imino-acetamido]-cef-3-ém4-karbonsav, közismert néven cefuroxim Gram-pozitív és Gram-negativ baktériumok ellen egyaránt igen hatásos, széles spektrumú antibiotikum, amelynek további előnye, hogy a Grampozitív és Gram-negatív baktériumok által termelt ß-laktamázokkal szemben igen stabil. A cefuroximot az emlős szervezetek jól tolerálják, ezért a gyógyászati gyakorlatban igen elteijedten használják. A cefuroxim és sói azonban a gyomor-bél-rendszerből rosszul szívódnak fel, vagyis orális alkalmazás esetén koncentrációjuk a szérumban és a vizeletben alacsony, ezért elsősorban injekció formájában kerülnek alkalmazásra. A fenti hátrány kiküszöbölésére a cefuroximot olyan orálisan alkalmazható formában kívántuk alakítani, amely jól fel tud szívódni a gyomor-bélrendszerből. Azt tapasztaltuk, hogy a cefuroxim karboxilcsoportját megfelelő csoporttal észterezve orális alkalmazás esetén a vegyület hatékonysága fokozódik. A fenti megfelelő észtercsoport jelenlétének következtében a vegyület a gyomor-bél-rendszerből jelentős mértékben felszívódik, majd a szérumban vagy egyéb szövetekben levő enzimek az észtercsoportot hidroüzalják, és így felszabadul az antibakteriálisan hatásos szabad sav. Ahhoz, hogy a vegyület orálisan alkalmazható legyen, az észternek megfelelően stabilnak kell lennie, vagyis jelentős bomlás nélkül el kell jutnia a felszívódás helyéhez, az adott helyet elérve megfelelően fel kell szívódnia, és a szervezetben levő észterázokkal szemben kellően érzékenynek kell lennie, hogy a felszívódás után viszonylag gyorsan fel tudjon szabadulni az antibakteriálisan hatékony szabad sav. Az 1 571 683. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból számos olyan cefuroxim-észter vált ismertté, amely tulajdonságai alapján orálisan alkalmazható antibiotikumként számba jöhetett. Az orálisan alkalmazható cefalosporinszármazéknak biológiailag hozzáférhető formában kell lennie, ami azt jelenti, hogy az antibiotikumnak a véráramba maximálisan fel kell szívódnia, és a gyomor-bél-rendszerben csak minimális mennyiségű antibiotikum maradhat. Azok az antibiotikumok, amelyek nem képesek felszívódni, terápiásán hatástalanok és emellett — mivel a gyomor-bélrendszerben maradnak nemkívánatos mellékhatásokat is okozhatnak. A biológiai hozzáférhetőség mellett egyéb tényezők is fontosak lehetnek. A cefalosporinokkal szemben támasztott követelmény az, hogy olyan alapvetően tiszta formában legyenek, amely a raktározás során megfelelő stabilitást mutat. Általában eddig azt tapasztalták, hogy az igen tiszta, kristályos formában levő cefalosporinszármazékok elégítik ki leginkább a fenti követelményeket, azaz az ilyen formában levő vegyületek megfelelő stabilitással rendelkeznek a raktározás során, és felhasználásukkor biológiailag jól hozzáférhetők. Az 1 571 683. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett észterek közül legérdekesebbnek a cefuroxim-axetilt találtuk. A fenti szabadalmi leírásban található eljárásokkal a fenti vegyületet vagy viszonylag szenynyezett, amorf formában, vagy tisztább kristályos anyagként lehet előállítani. A cefalosporinok területén szerzett korábbi tapasztalatainknak megfelelően a cefuroxim-axetilt kereskedelmi ■ értékesítésre mi is először lényegében tiszta, kristályos formában állítottuk elő. Meglepő módon azonban azt tapasztaltuk, hogy a lényegében tiszta, kristályos cefuroximcxetil nem rendelkezik a kereskedelmi értékesítés szempontjából legelőnyösebb tulajdonságokkal, a cefalosporinok területén szerzett korábbi tapasztalatainkkal ellentétben a cefuroxim-axetilt nagy tisztaságú, lényegében amorf formában használhatjuk előnyösen. Megállapítottuk, hogy a nagy tisztaságú cefuroxim-axetil lényegében amorf fors nája orálisan alkalmazva biológiailag könnyebben hozzáférhető, mintha kristályos formában lenne jelen, és ugyanakkor az amorf cefuroxim-axetil a raktározás során is megfelelő kémiai stabilitást mutat. Ez a tény ellentétben van egyrészt az amorf anyagok azon ismert tulajdonságával, hogy kémiai stabilitásuk kisebb, mint a kristályos formáé, másrészt a nagy tisztaságú amorf anyagok kristályosodási ti aj la mával. A találmány szerinti eljárással a cefuroxim-axetil nagy tisztaságú, lényegében amorf formában állítható elő. A találmány szerinti eljárással előállított cefuroximaxetil legfeljebb 5súly%, előnyösen 3 súly%-nál kevesebb szennyeződést tartalmaz. Megjegyezzük, hogy a cefuroxim-axetil előállítására szolgáló eljárás során használt oldószerekből származó oldószermaradékot nem tekintjük szennyeződésnek. Az oldószermaradék azonban legfeljebb 6 súly%, előnyösen 2 súly%-nál kevesebb lehet a termékben. A cefuroxim-axetil jellegzetes szennyeződései a cefuroxim-axetil A2-izomerjei és megfelelő E-izomeijei. A találmány szerinti eljárással előállított cefuroximaxetil-észter előnyösen lényegében kristályos anyagtól mentes. A cefuroxim-axetil 1-acetoxi-etil-csoportjának 1-es helyzetű szénatomja aszimmetriás szénatom, ezért a vegyület R- és S-izomerek formájában, és a fenti izomerek clegyeként fordulhat elő. A találmány szerinti eljárással előállított amorf cefuroxim-axetil-észter előnyösen R- és S-izomerek elegye formájában van, mivel a fenti elegy lényegében jobb oldékonysággal rendelkezik, mint önmagában az amorf R-izomcr vagy az amorf S-izomer. Az elegyben az R- és S-izomerek mólaránya 3:2—2:3 iehet, előnyösen 1,1:1—0,9:1, különösen előnyösen 1:1. 1% A cefuroxim-axetil E. értéke metanolban, X „v- 1 cm max nál meghatározva 395—415, az esetleges oldószer-tartalom figyelembevételével. A 0,9:1—1,1:1, előnyösen 1:1 R- és S-izomer arányú cefuroxim-axetil [a]D értéke dioxánban f35-+4I°, az esetleges oldószertartalmat is figyelembevéve. A mellékelt 1. és 2. ábrán a találmány szerinti eljárással előállított nagy tisztaságú, lényegében amorf cefuroxim-axetil infravörös, illetve NMR-spektruma látható. A cefuroxim-axetil a szervezetbe történő felszívódás után a közismerten széles spektrumú, Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen egyaránt hatásos cefuroximmá alakul. Ennek következtében a cefuroximaxetil orálisan vagy rektálisan is alkalmazható, számos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
