190598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékok előállítására
5 190598 6 sav, szulfanilsav stb. Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutársav stb. A sóképzést valamely közömbös szerves oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban, végezhetjük úgy, hogy a racém vagy optikailag aktiv 1 általános képletü vegyületet a fenti Oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik (körülbelül pH: 5-6 értékig). Ezután a kivált savaddiciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönithetjük. Ha a találmány szerinti eljárásban olyan II általános képletű kiindulási anyagot használunk, amely képletében A jelentése hidroxil-csoport és Y jelentése hidrogénatom, akkor a kapott I általános képletű célvegyületek képletében is A hidroxil-csoportot és Y hidrogénatomot jelent. Ha viszont a találmány szerinti eljárásban olyan II általános képletű vegyületből indulunk ki, amely képletben A és Y együtt oxo-csoportot jelent, akkor a kapott I általános képletű célvegyület képletében is A és Y együtt oxocsoportot jelent. Ha a találmány szerinti eljárásban racém II általános képletű kiindulási anyagot használunk, a találmány szerinti eljárással kapott I általános képletű vegyület is racém. Ha optikailag aktiv II általános képletű vegyületekből indulunk ki, akkor a kapott I általános képletű célvegyület a szubsztituensektöl függően vagy megtartja optikai aktivitását vagy racemizálódik. így például, ha a II általános képletű optikailag aktiv kiindulási vegyületekben A jelentése hidroxil-csoport, Y jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a fenti, akkor a találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyület ugyancsak optikailag aktiv marad, valamint az R2 szubsztituens és a kiihdulási vegyület 3-as helyzetében lévő hidrogénatomnak a végtermékben megfelelő 12b-helyzetű hidrogénatom megőrzi egymáshoz viszonyított térbeli helyzetét. Ha viszont például az optikailag aktív II általános képletű vegyületben A és Y együtt oxo-csoportot jelent és R2 jelentése a fenti, akkor a találmány szerinti eljárással kapott I általános képletű vegyület elvesztheti optikai aktivitását, racemizálódhat és ezen túlmenően a kiindulási vegyület 3-as helyzetében lévő hidrogénatomnak a végtermékben megfelelő 12b-helyzetű hidrogénatom és az R2 szubsztituens egymáshoz viszonyított térbeli helyzete is megváltozhat. A találmány szerinti eljárással kapott racém és optikailag aktív I általános képletű vegyületeket, illetve sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályositásra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. Az I általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajakat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítószereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (—)—14, 15-Dioxo-eburnán (3oc, 16a:) (kiindulási anyag) 2,0 g (6,2 mmól) ( + )-14-oxo-15-hidroxiiminc-eburnán (3oc, 16<x)-t 12 ml 15%-os vizes sósav-oldattal vízfürdőn 1-1,5 órán át melegítjük. A lehűlt reakcióelegyet .jéghűtés közben tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH = 9 értékre lúgosítjuk, és a kívánt szerves anyagot háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szürletböl az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A visz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GO, 65 4
