190591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazo [2,1-g] benz [de] izokinolin-származékok előállítására
13 190591 14 antitest termelést csökkentő képességére vonatkozó vizsgálatok eredményeit az I. táblázatban foglaltuk össze. A klinikai immuno-szupresszióhoz használt azathioprine (1MU- 5 RAN) MED mennyisége 100 mg/kg/ x 9 ebben a vizsgálatban. I. táblázat A (I) képlet szerinti 7H-benzimidazo (2,1—a) benz (del-izokinolin-7-on immuno-szupresszív aktivitása szájon ét adagolva. szérumhoz). Az eredményeket minimális hatásos dózis (MED) formáiéban fejeztük ki, - a legkisebb drog dózis 75%-os, vagy ennél nagyobb mértékű antitest szupressziót produkált. A találmányban ismertetett vegyületek (Közös szérum vizsgálati eljárás) (1) képletü vegyület (R helyettesítő) MED mg/kg x 9 P.O. 10-trifluor-metil 25.0 11-trifuor-metil 0.2 10-klór 3.1 11-klór 0.4 10-bróm 12.5 11-bróm 1.6 11-fluor 12.5 10-trifluor-metil--(p-toluol-szulfonát) 100 11-trifluor-metil-(p-toluol-szulfonát) 1.6 10-klór (p-toluol-szulfonát) 100 11-klór- (p-toluol-szulfonát) 100 11-trifluor-metil-(p-toluol-szulfonát) 3.1 11-klór (p-toluol-szulfonát) 6.25 22-25. példák Ezekben a vizsgálatokban a fent leírt 7- -19. példák szerinti eljárást követtük azzal 45 az eltéréssel, hogy 10 egérből álló csoportokat alkottunk. A vért úgy vettük le ahogy előzőleg leírtuk, de a szérumok literét egyenként határoztuk meg. Mindegyik 10-es csoportra kiszámoltuk a hemaglutanin átlago- 50 kát Uogï) ± S.E. és a p. értékeket (Student-féle vizsgálattal) és összehasonlítottuk a kontroll csoport vonatkozó értékeivel. Az a legkisebb drog dózis, amely jelentősen (p < 0,05) csökkentette az antitest titert 55 „ határozta meg a végpontot. A drogokat szájon át adagoltuk napi dózisokban három nappal korábban kezdve, mint a vörös vérsejt beinjekciózását. A drogokat 0,125% metilcellulózt és 0,2% nem ionos emulgeáló ágenst tartalmazó fiziológiás só oldatban szuszpendáltuk el. A sóoldat hordozóként szerepelt. A vörös vérsejt beinjekciózása után 7 nappal határoztuk meg az antitesteket (hemaglutanin). A II. táblázatban foglaltuk össze a találmányban ismertetett reprezentáns vegyületekkel végzett vizsgálatok eredményét. A vizsgálati rendszerben az azathioprine végpontja 100 mg/kg x 10 P.O. értéknél volt. 8
