190591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazo [2,1-g] benz [de] izokinolin-származékok előállítására
191)591 6 vegyület képződik, amelyekben R klóratomot jelent, olyan (I) általános képletü vegyületekből, amelyekben az R nítro-csoportot jelent és ezt aminná redukálják (R = NU2), majd ezt követő Sandmeyer reakción keresztül, tovább alakíthatják. Ezekben a referátumokban azt írják le, hogy az (1) általános képletü vegyületek festékként és pigmentként használhatók. Újabban néhány származékot epoxigyanta kikeményitéséhez, illetve kenőanyagokhoz süritöként is használtak. Úgy találtuk, hogy azon (I) általános képletü 7H-benzimidazo(2,l-a)benz(de)izokinolin-7-on-származékok, amelyekben a 10-es vagy 11-es helyen- levő R szubsztituens klór-, fluor-, brómatom vagy trifluor-metil-csoport, illetve ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói melegvérű állatoknál alkalmazható imraun-szupresszáns anyagok. Az (I) általános képletü vegyületek és összes savaddíciós sójuk - kivéve azon szabad bázisokat, amelyekben R klóratom - újak. A találmány szerint előállított vegyületek közül azok az előnyösek, amelyekben R a 11-es helyen van. Különösen előnyös a 11- -trifluor-metil-7H-benzimidazo (2,1—a) benz -(de)izokinoli-7-on, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója. A találmány az (I) általános képletü vegyületek ‘és gyógyászatilag elfogadható sóik előállításéra vonatkozik. Az . eljárás során a (II) általános képletü amint inert oldószerben, 50-200 °C hőmérsékleten intrakondenzációnak vetjük alá, és kívánt esetben egy keletkezett szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. A (II) általános képletü vegyületeket szubsztituált o-fenilén-diamin és naftoesav-anhidrid közötti kondenzáció útján állíthatjuk elő. Az o-fenilén-diaminokat a megfelelő o-nitro-anilinek katalitikus hidrogénezésével, vagy kémiai redukálásával készíthetjük el. Az így előállított diamin izolálható, és ezt kővetően reagáltatható az anhídriddel, de készíthető in situ is a későbbi anhidriddel való kondenzációhoz, vagy készíthető in situ az anhidrid jelenlétében. Megfelelő hidrogénező katalizátorok többek között a Raney-nikkel, a szénen levő platina, a platina-oxid és a szulfidélt szénenlevő platina. A hidrogénezés körülményei között inersnek számító, és ezért a reakcióhoz használható oldószerek például az etanol, az ecetsav vagy a tetrahidrofurán. Kémiai redukáló szerek közé tartozik például a cink-, a vas- vagy az ón-klorid, amelyek például sósavas közegben hatnak. Általában ekvimoláris mennyiségű o-fenilén-diamint, vagy o-nitro-anilint és anhidridet használunk. Ennek ellenére bármelyik reagensből alkalmazhatunk fölösleget is anélkül, hogy ez a kitermelést csökkentené. Ezen eljárás során az egyszer szubsztituált o-fenilén-diamidból, 4 vagy o-nitro-anilinből az (I) általános képletü vegyület két izomerje képződik. A termék az oldószer elpárologtatása útján nyerhető ki, amelyet szokásos tisztítási művelet, Így kristályosítás és/vagy kromatográfiás elválasztás követ. Másik módszer szerint az anhidridet a megfelelő o-nitro-anilinnel is kondenzáltathatjuk inert oldószerben, melegítés közben, közbenső termékként N-(szubsztituált - o-nitro-fenil)-naftilamidot képezve. Ezt követő redukcióval a (II) általános képletü amint állíthatjuk elő, amelyet melegítve az (I) általános képletü vegyület egyetlen izomerje képződik, amint előzőleg már leírtuk. Bár az utóbbi módszer az előnyösebb, mert egyetlen izomer képződik csak, bizonyos esetekben azonban mégsem alkalmazható. Például bár a 3, 4-diamino-benzotrifluor naftosav-anhidriddel reagálva az (I) általános képletü vegyület 10, 11-trifluor-metil származékának izomerjeit adja, amelyeket azután kromatográfiás úton kell elválasztani, mégsem lehet a 4-amino-3-nitro-benzotrifluoridból kiindulva, mivel nem képződik - meglepő módon - a kívánt imid. Úgy találtuk, hogy a megfelelő N - (tri— fluor-metil-szubsztituált -0- nitro-fenil) naftilamid előállítható naftilamid fém sójából - amelyet naftilamidból készíthetünk alkáli fém bázissal például karbonáttal, vagy hidroxiddal -, ha azt inert magas olvadáspontú oldószerben 4- vagy 5-trifluor-metil o-nitro-anilinnel melegítjük előnyösen alkális fémsó, így káliumjodid, vagy káliumfluorid jelenlétében. Az N-szubsztituált naftilamid intermedier az előzőleg leirt módon redukálható és kondenzálható. A naftilamid és a trifluormetil-o-nitro-anilin közötti reakció tökéletessé tehető 50- -200 °C hőmérsékleten előnyösen 100-180 °C és legelőnyösebben 140-160 °C hőmérsékleten. Megfelelő iners, magas forráspontú oldószerek, például az N,N-dimetil-formamid, a dioxán és a diglim. Az oldószereknek lényegében vízmentesnek kell lenniők, hogy minél jobban elkerüljük az o-nitro-halogén-benzollal való nem kívánatos reakciót. A naftilamid só képzéséhez bázisként előnyösen alkáli-fémkarbonátot és hidroxidot, így káliumkarbonátot és kálium-hidroxidot alkalmazunk. Bár a találmány szempontjából nem kritikus, mégis úgy találtuk, hogy kis mennyiségű alkálifém-halogenid igy kéliuro-fluorid vagy kálium-jodid a reakcióban katalizátorként hat. Ha ezek a vegyületek jelen vannak a reakcióelegyben, akkor ezek elősegítik a reakció lefolytatását, ezért kívánatos az alkalmazásuk. Általában 1,0-2,5 ekvimoláris mennyiségű bázis és 1-3 ekvimoláris mennyiségű o-nitro- halogén-benzol jelenlétében reagáltatjuk a riaftilamidot. A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak - a találmány értelmében - a szer-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
