190591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazo [2,1-g] benz [de] izokinolin-származékok előállítására
190591 8 vetlen savakkal - ilyen például a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid és hidrogén-jodid - továbbá az erős szerves savakkal - ilyenek az alifás, vagy aromás szulfonsavak - alkotott sók. Gyógyászatiig elfogadható sók tehát a szulfátok, nitrátok, kloridok, bromidok, .jodidok, benzolszulfonátok, toluol-szulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, naftol-l-szulfonátok, naftol-2- -szulfonátok. Gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a kvaterner savad diciós sók is, amelyek a gyűrűrendszer 13-as helyén levő nitrogénatom alkilezése útján állíthatók elő. Gyógyászatilag elfogadható sók mindazok, amelyeket a melegvérű állatok kemoterápiája során használnak. A naftoesav-anhidrid és naftiiamid kereskedelemben kapható termékek. Az o-nitro-halogén-benzol, az o-nitro-anilin és az o-fenilén-diamin részben a kereskedelemben kaphatók, részben pedig a megfelelő aromás prekurzorok ismert redukciójával, nitrálásával, halogé nézésével és aminálásával előállithatók. A trifluor-benzol előállítható a megfelelő benzoesav kéntetrafluoriddal történő fluorozáséval. Amint előzőleg már megállapítottuk az (I) általános képletü vegyületek emlősök immun válaszának szupressziójára I elnyomására) használhatók. Az emlősök idegen fehérje jelenlétében válaszként antitesteket és reakcióképes sejteket hoznak létre, mi ezen immun válasz szupressziójára gondolunk, amikor szupresszióról szólunk. Az immuno-szupresszénsok gyakorlati alkalmazása sokféle. Egyik fontos alkalmazásuk a szervátültetéses operációknál van, de előnyösen alkalmazhatók összefoglalóan .autoimmun’ betegségeknek nevezett betegségek gyógyításaira is. Az autoimmun betegségek között megemlítjük az autoimmun hemolias anémiát, idiopathias thrombopeniás purpurét, lupus erythemat, lupus-szerű hepatitist, lupus nephritist, glomurelonephritist, nefrosiás tüneteket, Goodpasture-féle tüneteket, Wegener-féle granulomatosist, sclerodermát, Sezary-féle betegséget, psoriasist, uveitist, rheuma-szerü izületi gyulladást, ulcerativ colitist, thyreoiditist és a mumps architist. A gyógyászatban az (I) általános képletü vegyüld szájon ét, de parenterális úton is adagolható. Az alkalmazandó pontos aktiv anyag mennyiség vegyületenként változik. A találmányban ismertetett vegyületek mindazonáltal, nagy terápiás index-szel bírnak, a hatásos, nem mérgező dózis széles tartományt ölel föl. A vizsgálati módszertől függően kis emlősöknél az aktívabb vegyületek sorozataira 0,2-25 mg/kg/nap a tartomány. A sorozat más vegyületeinél nagyobb dózis szükséges egészen 100 mg/kg/nap mennyiségig, Bőt több is lehet kis emlősök vonatkozásában. Az elfogadott hatásos humán dózis tartomány kb. 0,05-10 mg vegyület/kg/nap I más drogokra érvényes számítási alapot figyelembe véve ahogyan a kis- és nagy állat vonatkozásában a dózisokat megállapítják (Pl. az azathioprine humán dózisa kb. 1-2 mg/kg mig az egérre számitott dózis 50 mg/kg lásd a Cancer Chemotherapy Reports 50, 219 /1966/). A találmány szerint előnyösen formulázási mód az ha az (1) általános ' képlet szerinti aktiv anyagot egy, vagy több adjuvánssal összekeverik az orvosság bejultatásí módjának függvényében. Szájon át való adagolásra például a kapszula, a tabletta, a pirula, a por, az emulzió, az oldat, a szuszpenzió, a szirup, vagy az elixir formájú kompozíciót készítjük el a megfelelő adjuvánssal. Szilárd formulázáshoz iners anyagokat, igy szukrózt, laktózt és keményítőt alkalmazhatunk adjuvánsként. Folyékony kompozíció előállításához többek között vizet, vagy ásványi olajat alkalmazhatunk célszerű adjuvánsként. Ha vizes oldatot kívánunk készíteni, ahhoz egy sav-addiciós sót lehet célszerűen alkalmazni. Szilárd és folyékony kompozíciókhoz alkalmazhatunk kenő, nedvesítő anyagot, emulgeáló és szuszpendáló szert tartósító, édesítő, vagy Ízesítő anyagot. Parenterális adagoláshoz a találmányban ismertetett vegyületet megfelelő steril, beinjekciózható folyadékba visszük be. Például egy gyógyászatilag elfogadható sót izotóniás só oldatba viszünk be I. V. vagy más injek—ciós oldat előállításához. Annak érdekében, hogy immuno-szupressziv hatást érjünk el, a szájon át való beadagoláshoz való egységnyi adagnak kb. 0,2-1000 mg (I) általános képletü vegyületet kell tartalmaznia, előnyösen 2-250 mg-ot fiziológiailag elfogadható hígítóval együtt. A találmány további bemutatására a következő nem korlátozó jellegű példákat közöljük. 1. példa ll-(trifluor-metiI)-7H-benzimidazo (2,1— -a) benz (de) izokinolin-7-on készítése. A. ) 2-(2-nitro-4-/trifluor-metil/fenil)-lH-benz (de) izokinolin-1,3 (2H)-dion. 0,8 mól (157,6 g) 1,8-naftilamidot, 260 g (1,15 m) 4-klór-3-nitro-benzotrifluoridot 64 g (0,46 m) vízmentes kálium-karbonátot kb. 4 g (0,024 m) kálium-jodidot és 2400 ml száraz N,N-dimetilformamidot nitrogén légkörben kb. 8 órán ét visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet hagyjuk szonbahőmérsékletre lehűlni és a reakció edényt jeges fürdőben tovább hütjük. A kiváló csapadékot szűrtük, vízzel mostuk és vákuumban szárítjuk. Nyers 2-(2-nitro-4~/trifluor-metil/fenil)-lH-benz (de) izokinolin-l,3-2H-dion képződik. B. ) ll-(trifluor-metil)-7H-benzimidazo-(2,1-a) benz (de) izokinolin-7-on. 5' 10 15 20. 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
