190584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a haptakisz (2,6-di-O-metil)-béta-ciklodextrin előállítására
2 190584 3 A találmány tárgya javított eljárás a heptakisz(2,6-di-0-metil)-ß-ciklodextrin ß-ciklodextrinböl metilezés útján történő előállítására. A ß-ciklodextrin parciálisán metilezett származékai szilárd, kristályos zárványkomplexet képeznek (Carbohydrate Research, 76, 59. (1979)), hasonló elvek alapján, mint a ciklodextrinek [Adv. in Catalysis, 23, 209. (1973) ]. A ß-ciklodextrin metilezésére mind vizes, mind szerves oldószeres közegben végzett eljárások ismeretesek. Vizes közegben végzett metilezés ismerhető meg a 180 580 számú magyar szabadalmi leírásból. Itt a kívánt mértékű metilezés eléréséhez a már részben metilezett terméket 1-2 további metilezésnek vetik alá. Az eljárás hátrányát az jelenti, hogy nem lehet egy műveletben a ciklodextrint a kivánt mértékben metilezett származékká alakítani. A parciálisán metilezett származék ß-ciklodextrin esetén azt jelenti, hogy ciklodextrin molekulánként 1-20 hidroxil-csoport metilcsoporttal van helyettesítve. Ezen termékek közül speciális a monometil-származék, amely átlagosan 7, valamint a dimetil-származék, amely átlagosan 14 metilcsoportot tartalmaz ciklodextrin molekulánként. Ezek a származékok a metilcsoportokra vonatkozó átlagos szubsztitúciós fokkal jellemezhetők. Ciklodextrinek metilezésére szerves oldószerben végzett metilezési módszerek is ismeretesek, mely eljárások azonban kizárólag tiszta trimetil- vagy dimetil- vagy monometil-származék előállítására irányultak. 0-ciklodextrin teljes metilezésére alkalmazták a Muskat-féle metilezési módszert (cseppfolyós ammóniában fémkálium jelenlétében), mellyel egyetlen lépésben kristályos hexakisz(2,3,6—tri-0-metil)-oc-ciklodextrint nyertek (Berichte, 69, 2041. /1936/). Ugyanez az eljárás ß-ciklodextrin esetén csak 18-szori ismétlés után eredményezett teljes (21 metil)ciklodextrin metilezési eredményt. Mind oc-, mind 0-ciklodextrin esetén a Kuhn-féle metilezés egyik formájával (dimetil-formamidos közegben bárium-oxid jelenlétében metiljodiddal) sikerült teljes metilezést végezni (Tetrahedron, 24, /2/ 803-21, /1968/). Ugyanitt írták le a Kuhn-féle metilezés egy másik változatát (dimetil-formamid - dimetilszolfoxid 1:1 térfogatarányú oldószerrendszerben dimetil-szulfáttal metileznek bárium-oxid és bárium-hidroxid jelenlétében), mellyel kristályos hexakisz(2,6-di-0-metil)-ccciklodextrint és heptakisz(2,6-di-O-metil)-0- ciklodextrint állítottak elő. A ciklodextrinek raonometil származékainak előállítására [Bioorg. Chem. 5, 121 (1976); Starke, 28, 226 (1976) és Stärke, 26, 111, (1974) ] a heptakisz(3-0-metil)-ß-ciklodextrinre és a heptakisz(2-0-metil)-ß-ciklo~ dextrinre találhatunk többlépéses komplett szintéziseket, melyek közös jellemzője az, hogy metilezni nem kívánt szénatomokat alkalmas szubsztitúcióval megvédték, és/vagy szelektíven báríumsók jelenlétében szerves oldószeres közegben végezték a metilezési reakciót. A célmolekulák (monometil-származékok) kinyerésére a metilezést követően további reakció(k)ra volt szükség a megvédett szénatomok szabaddá tételéhez. Ezek az eljárások azt a célt szolgálják, hogy a ciklodextrineknek, mint speciális (gyűrűs) oligoszacharidóknak szubsztituálhatóságát, és a szelektív parciális szubsztitúció lehetőségeit vizsgálják. A szelektív szubsztitúció megvalósítása többnyire, és ebben az esetben is, lényegesen nehezebb feladat, mint a perszubsztituált termék előállítása. Csaknem valamennyi, az irodalomból ismert parciálisán metilezett és permetílezett ciklodextrin-származék előállítására szerves oldószeres közegben végzett metilezést végeztek. Mindazon származékok esetében, ahol a 3- -hidroxilok szubsztitúcióját el akarták kerülni a szerves oldószeres közegben báriumsókat alkalmaztak a szelektivitás biztosítására. A célzottan csak trimetil- vagy különböző monometil-származékok előállítása jelenleg pusztán elméleti jelentőségű. Egyedül a heptakisz(2,6-di~0-metil)-ß-ciklodextrin esetében vizsgálták (Carbohydrate Research, 76, 59 /1979/ és a 180 580 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás) annak komplexképző sajátságait. Az utóbbi helyen a metilezett ciklodextrin gyakorlati alkalmazásának számos lehetőségét is megadják. A gyakorlati alkalmazáshoz azonban nagy mennyiségű, iparilag gyártható heptakisz(2,6-di-0-metil)-ß-ciklodextrinre ( a továbbiakban .dimeb’-re) van szükség, és ezt az ismert eljárások egyikével sem lehet biztosítani. A vizes közegben történő metilezés esetén a többszöri metilezés szükségessége, a szerves oldószeres közegben történő metilezés esetén pedig a melléktermékként nagy mennyiségben keletkező, mérgező báriumsók jelentik az ipari alkalmazhatóság akadályát. A szerves oldószeres eljárások további hátránya az, hogy a reakcióelegyek gyakorlati célra alkalmas ciklodextrin koncentrációknál nagy viszkozitásúak, ezért csak igen hig reakcióelegyekkel lehet dolgozni. Ez nagy folyadékmennyiségek alkalmazását teszi szükségessé. Célul tűztük ki egy olyan eljárás kidolgozását, amely mentes az ismert eljárások hátrányaitól és alkalmas arra, hogy segítségével ipari körülmények között, kevés műveleti lépéssel, toxikus melléktermékek keletkezése nélkül állítsuk elő a dimebet. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fentiekben mindenben megfelelő eljárást kapunk, ha a ß-ciklodextrin metilezést -10 °C és 0 “C közti hőmérsékleten abszolút dimetil-foriuamidos közegben, nátrium-hidroxid jelenlétében, dimetil-szulfáttal végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
