190545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású triazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 545 2 majd hozzáadjuk 2,45( g (10,17 millimól) 2-{lH-1,2,4-triazol-l -il)-2,2,4 -trifluor-acetofenon 30 ml tetrahldrofuránnal készült oldatát és az így kapott elegy hőmérsékletét lassan 0°C-ra hagyjuk melegedni. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá, majd a kapott vizes elegyet 60 -60 ml dietfl-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot magnézium-«zulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, 1,89 g mennyiségben az (A) képletű köztítennéket kapva féligkristályos csapadék formájában. Ehhez 3,51 g (50,85 millimól) 1,2,4-triazolt, 7.0 (50,58 millimól) vízmentes kálium-karbonátot és 40 ml vízmentes dietil-formamjdot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 70°C-on 18 órán át kevertük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá és a vizes elegyet 60—60 ml metUén-klodddal háromszor extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat xilollal elegyítve bepároljuk, magnézium-szulfát fölött történő szárítást követően. Az ekkor kapott gyantás anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként először 3 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot, majd 4 térfogati metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A két diasztereomer-pár tisztán, rezolválatlan formában eluálódik. A tennék-tartalinú frakciókat bepároljuk, 1,1 g (33%) mennyiségű színtelen csapadék formájában kapva a cím szerinti vegyületet. Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat (HPLC) tanúsága szerint a termék a két diasztereomer-pár közel 4 :1 arányú elegye. Ha ezt az izomerelegyet 20 ml etil-acetát és 30 ml hexán elegyéből kristályosítjuk, akkor a tiszta (1) diasztereomer-párt kapjuk 688 mg mennyiségű, 149—150°C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában. Elemzési eredmények a C13H, ,F3N60 képlet alapján: számított: C% = 48,2, H%=3,4, N%=25,9, talált: C%= 48,0, H%=3,4, N%=25,9. A kristályosítási anyalúg további betöményítésekor második mennyiségként 88 mg 117—123 C olvadáspontú kristályos anyagot kapunk. HPLC szerint ez az anyag a két diasztereomer-pár mintegy 1 :5 arányú elegye. Elemzési eredmények a Ci3HnF3N60 képlet alapján: számított: C% = 48,2, H%=3,4, N% = 25,9, talált: C% = 48,0, H% = 3,5, N% = 26,0. A kristályosítási anyalúg végső bepárlásakor 170 mg mennyiségben gyantát kapunk, amely HPLC szerint a két diasztereomer-pár közel 1 : 1 arányú elegye. 2. példa Az 1,3-bÍ8z(lH-l ,2,4-triazol-l -fl>2-(2,4-difluor-fenll> -l-fluor-propán-2-oI két diasztereomer-párjának teljes elválasztása Az 1. példa során kapott, közel 1 :1 arányú diasztereoizomer-pár B.-t tartalmazó elegyből 170 mg-ot feloldunk 1 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot 230-400 mesh szemcseméretű Merck-szflikagéllel töltött, Illetve hexán, izopropanol és ecetsar 60 : 40 : 2 arányú elegyével készült oszlopon (2.30 cm) abszorbeáltatjuk. Közepes nyomáson (0,35 atmoszféra) ugyanebből az oldószerelegyből 500 ml-rel végzett eluálás eredményeképpen a két diasztereoizomerőpár teljesen szétválik. Az oldószer elpárologtatásakor az izomereket kapjuk színtelen csapadékok formájában (az etil-acetát is sikeresen alkalmazható eluálószerként, mint ez megállapítható a fenti izolálás! módszer megismétlésénél). (1) diasztereoizomer-pár (először eluálódik): 80 mg, etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után !48-150°C olvadáspontú kristályos csapadék Elemzési eredmények a C,3HuF3NeO képlet alapján: számított: C% = 48,2, H% = 3,4, N% = 25,9, talált:C% = 48,0, H% = 3,4, N= = 25,9. (2) diasztereoizomer-pár: 70 mg, etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 137-139°C olvadáspontú kristályos csapadék. Elemzési eredmények a Ci3H,,F3N60 képlet alapján: számított: C% = 48,2, H% = 3,4, N% = 25.9, talált: C% » 48,4, H% = 3,5, N% = 25,7. 3—6. példák Az 1. példa A. lépésében ismertetett módszerhez hasonló módszerrel megfelelő kiindulási anyagokból a következőkben felsorolt (1) általános képletű vegyilletek állíthatók elő. A kromatografálásnál eluálószerként 2 térfogat% IzopTOpanolt és 0,2 térfogat% 0,880 g/cm8 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó metilén-kloridot használunk, továbbá a termékeket etil-acetát és 60—80°C forrpontú petroléter elegyéből kristályosítjuk. (1) általános képletű vegyületek A példa száma R R o.p. iQ Elemzési eredmények (%) (számított értékek zárójelben) C H N 3 4-klór-fenil H 134-6 48,3 3,7 25,8 (48,4 3,7 26,0) 4 4-fluor-fenil H 74-6 50,6 4,1 26,7 (50,9 3,9 27,4) 5 2,4-diklór-H (a) 43,7 3,1 22,9 200-2 (43,7 3,1 23,5) (b) 44,1 3,2 23,4 1804 (lásd később) 6. 2,4-difluor-fenfl ch3 49,2 3,8 24,6 138--145 (49.2 3.8 24,6 (49,6 3,9 24,8) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
