190545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású triazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 545 2 IV. általános képletű vegyületek Referenciapélda száma R R1’ Elemzési Eredmények vagy NMR- adatok (számított eredmények zárójelben) C H N 3 4 fluor-fenfl H 98-100 NMR (CDC13, delta): 7,2 (m, 2H), 7,3 (d, 1H, J = 48 Hz), 8,1 (m,3H). és 8,5 (s, 1H) 4 4-klór-fenll H 137- 8 503 3,0 17,5 (50,2 2.9 17,6) 5 2,4-dlklór-fenll H 64-66 43,9 2,2 15.4 (43,9 2,2 15,4) 6. 2,4-difluor-feníl CHS olaj NRM (CDC13, delta): 2,25 (d. 3H, J - 19 Hz), 6,9 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), és 8.45 (s, 1H) A 3., 4. és 6. példánál a diasztereoizomerek elválasztása nem történt meg. Az 5. példánál a kromatografálás részleges elválasztást eredményezett. Az egyik tiszta, „(a) -nak nevezett dlasztereomer eluá lódott először. Etil-acetát és 60 80°C foiTpontú petroléter elegyéből végzett kristályosítás után olvadáspontja 200—202°C. Ezután a cHaszter^pine rek közel 1 : 1 arányú elegye - melyet ,,Q)) -nek nevezünk — eluálódik. Etil-acetát és 60 80”C forrpontú petroléter elegyéből végzett kristályosítás után olvadáspontja 180-184°C. 7. példa, (1) 2-(lH-l ,2,4-Triazol-l-il)-2,2 ,4 -tetrafluoracetofenon (G reakcióvázlat) 160 mg 2-(lH-l,2,4-triazol-il)-2,2 ,4-trlfluoaceto-enonhoz hozzáadjuk 25 mg, dietll-éterrel mosott nátrium-hidrid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, amikor narancsszínű oldatot kapunk. Ezt az oldatot azután perkloril fluoridatmoszférának tesszük kJ, amikor az utóbb említett vegyületet az oldat gyorsan felveszi és halványsárga szuszpenzióvá alakul át. A tetrahldrofuránt ezt követően csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot 10 ml víz és 10 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, 127 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva olaj formájában NMR-spektrum. (CDC13, delta): 6,95 (m, 2H), (s, 1H), 8,2(m, 1H) és 8,69 (s, 1H). (il) l,3-Bisz(lH-l,24-trlazol-l-il)-2-(2,4-difluor-fenfl)-l ,l-difluor-propán-2-ol (11 reakcióvázlat) (a) módszer 0°C-on 10 ml vízmentes dimetil szulfoxidban dimetÜ-oxo-szulfóniummetílldet állítunk elő 0,44 g trimetfl-szulfoxónium-jodidból és 0,12 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzióból, majd 10 ml vízmentes tetrahldrofuránt adagolunk és az így kapott keveréket —40°C-ra lehűtjük. Ezután beadpgojjuk, 0,52 g nyers 2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2,2,2 ,A -tetrafluor-acetofenon 5 ml vízmentes letrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet -40°C-on 10 percen át keverjük és ezután 15 perc leforgása alatt -10°C-ra melegedni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 100 g jégre öntjük, majd az így kapott elegyet 50 50 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített etil -acetátos extraktumot 10 10 ml telített vizes nátrium klorid-oldattal mossuk, magnézium szulfát fö lőtt szárítjuk és bepároljuk, a (B) képletű oxiránt 25 kapva 240 mg mennyiségben olaj formájában. Ezt az olajat azután 5 ml dimetil-formamldban 200 mg kálium-karbonáttal és 200 mg 1,2,4 triazoüal 50°C- on melegítjük 3 órán át, majd a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, 30 ml vízbe öntjük és a vizes elegyet 15-15 ml etil-acetáttal háromszor extrahál- 30 juk. Az egyesített szerves extraktumot 5- 5 ml telített vizes nátrlum-klorid-oldattal kétszer extrahál Í’uk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároluk, 235 mg mennyiségben olajat kapva. Ezt, az olajat azután szilikagélen úgynevezett „flash kromatografálásnak vetjük alá, az eluáláshoz 35 jó térfogat% Izopropanolt és 1 térfogat% 0,880 gjcm* fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó metilén-kloridot használva. így ugyanezzel az oldószerrendszerrel mint futtatószerrel 0,3 R/-értéket adó anyagot kapunk 53 mg mennyiség ben. Az anyag dietll-éterrel végzett eldörzsölés u után szilárdul meg. Ciklohexán és etil acetát elegyéből végzett kristályosítás után a cím szerinti vegyületet 132-133”C olvadáspontú kristályait kapjuk.’ Elemzési eredmények: a C,3H,0F4N#O képlet 45 alapján: számított: C% = 45,7, H% = 2,9, N%- 24,6, talált: C% = 45,6, H% = 3,0, N% = 243. NMR-spektrum (CDC13, delta): 4,77 (d, 1H, J 14 Hz), 5,39 (d, 1H, J - 14 Hz), 6.1 (6s, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H, J = 14 Hz, 7 Hz), 7,73 (s, 60 1H), 7,82 (s, 1H), 7,10 (s, 1H) és 8,32 (s, 1H). m/e: 343 (M ♦ 1). (b) módszer Ez egy alternatív módszer az (a) módszerhez képest. Ennek a módszernek a végrehajtása során a __ (B) képletű oxiránt nem különítjük el. 55 20 ml dimetil szulfoxidban dimetil-oxo-szulfónium-metilldet állítunk elő 1,2 g trimetil-szulfosónium-jodidból és 0,3 g 50%-os ásványolajos nátrium-hldrid-dlszper?; ' ból. Ezután 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk, majd az elegyet -35°C-ra 0Q lehűtjük. Ezt követően hozzáadjuk 13 g 2<1H-1,2,4-5
