190545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású triazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 545 2 közegben. Ennél a koncentrációnál az adott mikroorganizmus már nem növekszik. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy egy adott koncentrációban a kísérleti vegyületet tartalmazó agar-agar lemezek sorozatát beoltjuk például a Candida albicans standardizált tenyészetével, majd mindegyik lemezt 48 órán át 37°C-on Jnkubáljuk. A lemezeket ezután megvizsgáljuk olyan szempontból, hogy a gomba növekszik-e vagy sem, és a megfelelő MIC-értéket feljegyezzük. Az ilyen típusú kísérleteknél felhasználható más mikroorganizmusok példaképpen a Cryptococcus neoformans, Aspergillus fúinlgatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton Floccosum, Coccidioides immitis és Torulopsis glabrata mikroorganizmusokat említhetjük. A találmány szerinti vegyületek antifungális hatásának hi vivo kiértékelését úgy végezhetjük, hogy különböző dózisaik sorozatát intraperitoneális vagy intravénás injektálással vagy orálisan olyan egereknek adjuk be, amelyek egy Candida albicans törzzsel vannak beoltva. Az aktivitást úgy állapítjuk meg, hogy egy kezeletlen egércsoport elpusztulását követő 48 órán át megfigyeljük egy kezelt egércsoport túlélését. A fertőzés letális, azaz pusztító hatásával szemben 50%-os védelmet biztosító dózisszintet, azaz a PDS0-értéket megállapítjuk. A humán gyógyászatban való felhasználásukkor az antifungális hatású (1) ájtalános képletű vegyületeket beadhatjuk ugyan önmagukban, rendszerint azonban a beadás tervezett módja és a szokásos gyógyszergyártási gyakorlat alapján megválasztott gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban adjuk be őket. így például beadhatók orálisan például keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták formájában, vagy csak hatóanyagot vagy segédanyagokat is tartalmazó kapszulák vagy ovulumok formájában, vagy pedig ízesítő- vagy színezőszereket tartalmazó elixirek vagy szuszpenziók formájában. Injektálhatók továbbá parenterállsan, így például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadás céljából a találmány szerinti vegyületek a legcélszerűbben olyan steril vizes oldatok formájában használhatók, amelyek egyéb anyagokat, például az oldatot vérrel izotóniássá tevő mennyiségben sót vagy glükózt tartalmaznak. A humán gyógyászatban orális és parenterális beadás esetén az (1) általános képletű, antifungális hatású vegyületek napi dózisa 0,1 mg/kg és 10 mg/kg (többszöri beadással) között változhat. Az ilyen vegyületeket tartalmazó tabletták vagy kapszulák 5 mg és 0,5 g közötti mennyiségben tartalmazhatnak hatóanyagot, és belőlük egyszerre egy vagy kettő vagy több vehető be. Az orvosnak kell minden egyes esetben azt az aktuális dózist meghatároznia, amely az egyes betegek számára a leginkább megfelelő. Ez a dózis függni fog többek között olyan tényezőktől, mint az adott beteg kora, súlya és a nála jelentkező hatás. A fentiekben megadott dózisértékek példaszerű értékek egy átlagos esetben, természetesen lehetnek olyan egyedi esetek, amikor magasabb vagy alacsonyabb dózisokat alkalmazhatunk. Alternatív módon az (I) általános képletű, antifungális hatású vegyületek alkalmazhatók kúp vagy pesszárium formájában, vagy pedig helyileg, lotion (borogatóvíz), oldat, krém, kenőcs vagy por formájában. így például olyan krémmé dolgozhatók fel. amely polietilén-gHkolok vagy folyékony paraffin vizes emulziója, vagy pedig 1% és 10% közötti koncentrációban olyan kenőcsbe dolgozhatók be, amely fehérviasz vagy fehér lágyparaffin bázisú és a szokásos stabilizáló és konzerváló komponeseket tartalmazza . Az (1) általános képletű vegyületek és sóik hatásosak. A találmányt a következő kiviteli példákkal ki vánjuk megvilágítani. 1. példa yV lé pés 13-bisz(lH-l ,2,4-Triazol-l -il>2<2,4-difluor-fen0> -l-fluor-propán-2 ol (két díasztereomer-pár elegye, F reakcióvázlat) Száraz nitrogénpárna alatt 21 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió (0,65 mfllimól) és 143 mg (0,65 mfllimól) trimetfl szulfoxónium-jodid elegyéhez keverés közben 4 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot, majd 40 perc elteltével a képződött oldathoz 4 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, és az így kapott reakcióelegyet 40°C-ra lehűtjük. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadjuk 1^0 ma (0,54 mfllimól) 2-(IH-l,2,4-triazol-l-ilV2,2 ,4’-trifluor-acetofenon 3 ml tetrahldrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegy hőmérsékletét lassan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután 10 ml vizet, majd 50 ml dietil étert adagolunk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk, gyanta formájában az. (A) képletű köztiterméket kapva. Ehhez 112 mg (1,62 mfllimól) 1,2,4-triazolt, 223 mg(l,62 mfllimól) vízmentes kálium karbonátot és 4 ml vízmentes dimetÜ-formamidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 70°C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá és a vizes elegyet 50 -50 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot xilollal elegyítve bepároljuk, olyan gyantát kapva, amely a nyers terméket 2 díasztereomer-pár elegyeként tartalmazza. A gyantát szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 4 térfogati- metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A terméket tartalmazó frakciókat . összeöntjük, majd bepároljuk, a cím szerinti vegyületet kapva 72 mg (41%) mennyiségű színtelen csapadék formájában. Ennek olvadáspontja etil-acetát és ciklohexán elegyéből végzett kristályosítás után 142 145°C. A termék 2 diasztereomer-pár közel 4 : 1 arányú elegye. Elemzési eredmények a CjjHj , F3N60 képlet alapján: számított: C% ■ 48,2, H% = 3,4, N % - 25,9, talált: C% = 48,3, H% = 3,5, N% = 25,6. B. Az 1,3 bisz( 1 H-l ,2,4-triazol-ill)-2,4-difiuor-fenfl)-l-fluor-propán-2-ol előállítása és a két dlasztereomer-pár részleges szétválasztása. Száraz njtrogénpáma alatt 406 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszerpzió (10,17 mfllimól) és 2,68 g 112,20 mfllimól) trimetil-szulfoxóniumjodid elegyéhez keverés közben 40 ml vízmentes dimetfl-szulfoxid . majd 30 perc elteltével 40 ml vízmentes tetialíldrofúránt adagolunk. Ezt követően az így kapott reakcióelegyet -30°C-ra lehűtjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
