190545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású triazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 545 2 A találmány új, antifungálls hatású bisz-trrazol -származékok és ilyen vegyieteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A 044 605 és 069 442 számú európai közrebocsátás! iratokból ismeretesek az (I) általános képletű vegyietekhez hasonló, antifungálls hatású, az R* helyettesítőt hordozó szénatomon azonban fluoratomot nem hordozó vegyietek. Felismertük, hogy az új (I) általános képletű bisz-triazol-szánnazékok — a képletben R jelentése egy vagy két fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal helyettesített fenílcsoport, és R1 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metilcsoport -és gyógyászatiig elfogadható savaddidós sóik állatoknál és embernél gombafertőzések kezelésére hasznosíthatók. Az (I) általános képletű vegyietek hasznosíthatók olyan gyógyászati készítmények formájában, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyietet vagy gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. Ezekkel a készítményekkel tehát áüatoknál és embereknél gombafertőzések kezelhetők. R előnyös konkrét jelentéseire példaképpen a 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-bróm-feni3-, 4-jód-fenfl-, 2-klor-fenil, 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil-, 2-fluor-4-klór-fenil- és a 2,5-difluor-fenil csoportot említhetjük. R méginkább előnyös konkrét jelentése a 2,4-difluor-fenil-, 2,4-diklórfenil 4-fluor-fenil- és a 4-klór-fenilcsoport. R leginkább előnyös jelentése a 2,4-difluor-fenilesoport. R1 jelentése előnyösen hidrogén- vagy fluoratom. Az (I) általános képletű vegyietek közi a legelőnyösebb vegyiét az, amelynek képletében R 2,4-difluor-fenilcsoportot és R* hidrogénatomot jelent. Az (1) általános képletű vegyieteket a találmány értelmében az A reakdóvázlatban bemutatott módon, vagyis úgy állítjuk elő, hogy valamely (114 általános képletű vegyületet — a képletben R és R‘ jelentése a korábban megadott - 1,2,4-triazollal — előnyösen egy bázis, például kálium-karbonát jelenlétében - vagy az 1,2,4 triazol valamelyik bázisos sójával reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyietet sóvá alakítunk. Rendszerint úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű epoxidot, 1,2,4-triazolt és vízmentes kálium-karbonátot egyidejieg melegítünk mintegy 40-120°C-on, alkalmas oldószerben, példái vízmentes dimetil-formamidban annyi időn át, míg a reakció teljessé válik. A kapott (I) általános képletű termék azután ismert módon kiöníthető el és tisztítható. Ha az 1,2,4-triazol bázisos sóját alkalmazzuk kiindulási anyagként, akkor előnyös egy alkálifémsó, kiönösen előnyösen a nátrium- vagy káliumsó használata. A (II) általános képletű vegyietek közi az R1 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot hordozó vegyietek, azaz a (1IA) általános képletű vegyületek - a képletben R1, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R jelentése a korábban megadott — a B reakdóvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. A reagáltatássorozat befejezését követően nem lényeges a képződött (HA) általános képletű terméket elkiöníteni és tisztítani, hanem közvetleni, in situ tovább lehet alakítani a megfelelő (I) általános képletű termékké. A dlmetil-oxo-szulfonium-metilid in situ előállítása céljából rendszerint trimetil-szulfoxónium-jodidot és nátrium-hidridet reagáltatunk dimetfl-szulfoxidban. A (III) általános képletű vegyietek például a 0044605 számú európai közrebocsátásl iratból vagy a 2099818A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratból ismert vegyietek, vagy pedig ismert módon állíthatók elő. Az R1 helyén hidrogénatopiot tartalmazó (IV) általános képletű ketonok (V ) előállítására alternatív módszert mutatunk be a C reakdóvázlatban. Az (I) általános képletű vegyietek legalább egy királis centrumot tartalmaznak. így a találmány oltalmi körébe tartoznak mind a rezolvált, mind a rezolválatlan fonnák. Ha R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, akkor a vegyietek két diasztereoizomer-pár formájában lehetnek. Egy (I) általános képletű vegyiét két diaszteromer-párra való teljes szeparálására jellegzetes módszert ismertetünk majdan a 2. példában és egy részleges szeparálásra jellegzetes módszert ismertetünk majdan az 1. példa B. lépésében. Az R’ helyén fluoratomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok, azaz a (IIB) általános képletű vegyietek a D reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Ennél a reagáltatásnál sem lényeges a (IIB) általános képletű köztitermék elkü lönítése. A (II) általános képletű vegyietek előállítására alternatív módszert mutatunk be az E reakdóvázlatban. Előnyös szabad gyökös inhibitor ehhez a reagáltatáshoz a (VI) képletű vegyiét. Az (I) általános képletű vegyietek gyógyászatilag elfogadható savaddidós sói olyan erős savakkal képzett sók, amelyen nem-toxikus, savaddidós sókat képeznek. Ilyen erős savakra példaképpen a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, oxálsavat és a metán-szulfonsavat említhetjük. Ezek a sók a szokásos módon állíthatók elő, például úgy, hogy a megfelelő szabad bázisból és a savból közel ekvimoláris mennyiségeket tartalmazó oldatokat összekeverünk, majd az előállítani kívánt sót - ha oldhatatlan — szűréssel, vagy az oldószer el párologtatása útján elkiönítjük. Az (1) általános képletű vegyietek és gyógyászatilag elfogadható sóik - miként említettük - állatoknál és az embernél gombafertőzések kezelésére hasznosíthatók. így például felhasználhatók többek között a Candida, Trichophyton, Microsporum vagy Epidermophyton mikroorganizmusok által embereknél okozott helyi bombafertőzések vagy a Candia albicans által nyálkahártyán okozott fertőzések, például afta vagy vaginális candidiasis kezelésére. Felhasználhatók továbbá példái a Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumlgatus, Coccidloides, Paracoccidioides, Histoplasma vagy Blastomyces mikroorganizmusok által okozott szisztémikus gombás fertőzések kezelésére. A találmány szerinti vegyietek antifungálls hatásának in vitro vizsgálatát úgy hajtjuk végre, hogy meghatározzuk a kísérleti vegyietek minimális gátlás! koncentrációját (MIC-értékét) egy alkalmas 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
