190534. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás L-béta-fenil-alanin és savaddíciós sói előállítására
1 190 534 2 A találmány tárgya javított eljárás Lbéta-fenil-alanin és savaddiciós sói előállítására, N-acetil-DL -béta-fenil-alaninból t kiindulva vizes közegben D(+)-treo-2-amino-3-(4’-nitro-fenil)-propán-1,3-diollaT végzett sóképzés, pz N-acetil-Lbéta-fenil-alanin D-(+)-treo-2-amino-3-(4 -nitro-fenil)-propán-l ,3-diollal képzett sójának elkülönítése, a sóból az N-acetil•Lbéta-fenU-alanin ásványi savas kezeléssel történő felszabadítása és dezacetilezése, adott esetben a kapott L-béta-fenil-alanin savaddiciós sóvá alakítása vagy savaddiciós sójából való felszabadítása útján. Az L-béta-fenil-alanin közbenső termék értékes gyógyhatású anyagok szintézisénél, továbbá a peptidkémiában nyer felhasználást. Az Lbéta-fenil-alanin előállítására ismert eljárások többségénél védett aminocsoportot tartalmazó DL -béta-fenil-alanint rezolválnak, majd a védőcsoport eltávolításával Lbéta-fenil-alanint kapnak [például J. Am. Chem. Soc., 86, 2067 (I960)]. A J. prakt. Chemie, 9, 104—106 (1959) szakcikk szerint [Chem. Abstr., 54, 6565e (I960)] N-acetil-DLbéta-fenil-alanint; ekvimoláris mennyiségű D-(♦)-treo-2-amino-3-(4 -nitro-fenil)-propàn-l ,3-diollal reagáltatnak vizes közegben. A vizes oldatból kiválik az t N-acetil-Lbéta-fenil-alanin D-(+>treo-2-amino-3- -(4-nitro-fenil)-porpán-l,3-diollal alkotott sója, amelyet elkülönítenek, sósavas kezeléssel felszabadítják az N-acetil-Lbéta-fenil-alanint, majd sósavval dezacetilezik. Jóllehet a tulajdonképpeni rezolválás - azaz az N-acetil-Lbéta-fenil-alanin előállítása a megfelelő racém vegyületből - 82%-os termeléssel kivitelezhető, az így kapott acetil-vegyület optikai tisztasága nem kielégítő, ami abban mutatkozik meg, hogy a dezacetilezésnél mindössze 65% körüli termeléssel nyerhető az optikai tisztaság alapján éppen még elfogadható minőségű Lbéta-fenil-alanin. így a fenti ismert eljárásnál az N-acetil-DLbéta-fenil-alaninra számított össztermelés csupán 53-54%. Emellett megoldatlan a rezolválószer regenerálása és a melléktermékként képződő N-acetil-D-béta-fenil-alanin hasznosítása. A találmány célja a fenti ismert eljárás fogyatékosságainak kiküszöbölése és gazdaságos eljárás biztosítása optikailag tiszta Lbéta-fenil-alanin előállítására. Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük, ha az N-acetil-DLbéta-fenil-alanin rezolválásánál a sóképzéshez a D-(+)-treo-2-aminó-3-(4 -nitro-fenil)-propán-1,3-diolt 0,5-0,65 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, s a sóképzést az N-acetil-DLbéta-fenil-alaninra számított 0,45—0,55 mólekvivalens mennyiségű szervetlen bázis jelenlétében végezzük. Ilyen módon nem csak az össztermelés növekszik mintegy 30%-kal, hanem lehetővé válik a felhasznált rezolválószer regenerálása és a melléktermékként visszamaradó N-acetil-D-béta-fenil-alanin átalakítása a megfelelő racém vegyületté, amely a rezolválásba visszavezethető. A találmány szerint úgy állítjuk elő az Lbéta-fenil-alanint és savaddiciós sóit N-acetil-DLbéta-fenil-alaninból kiindulva vizes közegbe^ N-acetil-L -béta-fenil-alanin D-(+>treo-2-amino-3-(4 -nitro-fenil)-propán-1,3-diollal képzett sójának elkülönítése, á sóból az N-acetil-Lbéta-fenil-alanin ásványi savas kezeléssel történő felszabadítása és dezacetilezése, adott esetben a kapott Lbéta-fenil-alanin savaddiciós sóvá alakítása vagy savaddiciós sójából való felszabadítása útján, hogy a sóképzéshez a D-(+>treo-2-amino-3-(4’-nitro-fenil)-propán-l,3-diolt 0,5-0,65 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, s á sóképzést az N-acetil-DLbéta-fenil-alaninra számított 0,45-0,55 mólekvivalens mennyiségű szervetlen bázis jelenlétében végezzük, a dezacetilezéssel kapott Lbéta-fenilalanint adott esetben a savaddiciós sója alakjában különítjük el, továbbá kívánt esetben a sóképzés utáni anyalúgban visszamaradó N-acetil-D-béta-fenil-ahnint — célszerűen elkülönítés nélkül — alkálifém-hidroxid jelenlétében ecetsav-anhidriddel történő kezeléssel racemizáljuk, és a kapott N-acetil-DLbéta-fenil-alanint az eljárásba visszavezetjük, végül kívánt esetben az N-acetil-Lbéta-fenil-alanin felszabadítása után( anyalúg meglúgosításával a D-(+)-treo-2-ainino-3-(4-nitro-fenil)-propán-l,3-diolt regeneráljuk és az eljárásba visszavezetjük. A találmány szerinti eljárásnál szervetlen bázisként egy alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk. A szakember számára meglepő, hogy 0,5-0,65 mólekvivalens mennyiségű rezolválószer alkalmazása esetén a kiindulási N-acetil-DLbéta-fenil-alaninra számított 85% körüli össztermeléssel kapjuk a nagy optikai tisztaságú Lbéta-fenil-alanint, mivel ekvimcráÚs mennyiségű rezolválószer alkalmazásakor az össztermelés 53-54%, s ekvimorálisná! kevesebb, 0,75 mólekvivalens mennyiségű rezolválószer használatakor is az össztermelés alig éri el a 60%-ot, amint azt a leírás későbbi részében az 1. és 2. összehasonlító példa szemlélteti. A találmány szerinti eljárásnál előnyösen úgv járunk el, hogy az N-acetil-DLbéta-fenil-alanin, a rezolválószer és az alkálifém hidroxid vizes szuszpenzióját oldódásig melegítjük, majd lehűtjük. Az N-acetil-Lbéta-fenil-alanin D-(+)-treo-3-(4’-nitro-fenil)-2-amino-propán-l,3-diollal alkotott sóját szűrjük, majd vizes sósav-oldattal felszabadítjuk a sóból az N-acetil-Lbéta-fenil-alanint, Ez utóbbit sósavval melegít« dezacetilezzük, és/vagy az Lbéta-fenil-alanin-hidrokloridot különítjük el, vagy a dezacetilezés utáni reakcióelegyet meglúgosítva kicsapjuk az L -béta-fenil-alanint. Az N-acetil-Lbéta-fenil-alanin anyalúgjának meglúgosításával kicsapjuk a rezolválószert. Az N-acetil-Lbéta-fenil-alanin rezolválószerre! alkotott sójának szűrése után visszamaradt szürletben jelenlévő N-acetil-D-béta-fenil-alanint általában elkülönítés nélkül, melegen, célszerűen 80-90°C- on, alkálifém-hidroxiddal és ecetsavanhidriddel kezeljük. Ekkor a D-enantiomer racemizálódik, N-acetil-DLbéta-fenil-alaninná alakul, amelyet a reakcióelegy megsavanyításával kicsapunk. A racemizálással kapott DL vegyület a kiindulási racém vegyülettel azonos minőségű és így a rezolváló eljárásba tisztítás nélkül visszavezethető. A találmány szerinti eljárás rendkívül gazdaságos, mivel 85% körüli össztermeléssel szolgáltatja az L -béta-fenil-alanint, emelett biztosítja az ismert eljárásnál hulladékként jelentkező N-acetil-D-béta-fenil•alanin átalakítását először a racém vegyületté, majd ismételt rezolválással a kívánt termékké. A fentieken tú-menően a felhasznált rezolválószer minimális veszteséggel regenerálható. A kapott Lbéta-fenil-alanin optikai tisztasága meghaladja az ismert eljárással képződő termék opitikai tisztaságát. A találmányt az alábbi pé1 iák segítségével részletesen ismertetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
