190534. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás L-béta-fenil-alanin és savaddíciós sói előállítására
1 190 534 2 1. példa 123 g vízben 5 g (125 mmól) nátrium-kloridot oldunk, majd hozzámérünk 51,8 g (250 mmól) N-acetil-DLbéta-fenil-alanint és 90°C-ra melegítjük. Hcfczáadunk 27,6 g D-(+)-treo-2-amino-3-(4 -nitro-fenil)-propán-1^3-dlolt és 98—100°C-on oldatot készítünk. 20öC-ra történő visszahűtés után szűrjük, kevés vízzel mossuk. A kapott sót 165 g vízben szuszpendáljuk és 13 cm3 sósavoldattal pH = 1 értékig savanyítjuk. A kivált N-acetü-L-béta-fenil-alanint szűrjük, 0,01 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk. Szárítás után 23,5 g (90,7%) N-acetil-L-béta-fenil-alanint kapunk, [[atóP = + 46,5° (c = 2%, etilalkozol), op.: 166°C. Az így előállított 23,5 g N-acetil-L-béta-fenil-alanint 23,5 cm3 víz és 23,5 cm3 tömény sósavoldat elegyéhez adjuk és 1 órán át forraljuk vísszafolyató hűtő alatt. 0,1 g csontszénnel történő derítés és szűrés után + 4°C-on szűrünk. Szárítás után 18,2 g Lbéta-ferül-alanin-klórhidrátot kapunk. Az anyalúg feldolgozásával (bepárlás, hűtés, szűrés) további 3,3 g terméket nyerünk. Fajlagos forgatóképesség mindkét anyagnál [crjfP = -16°, (c = 2%, víz). Hozam 93,6%. A kündulas N-acetil-DLbéta-fenil-alaninra számított termelés 85,4%. I. összehasonlító példa (ekvimorális mennyiségű rezolválószer alkalmazása) ■ 26,25 g (0,122 mól) D-(+)-treo-2-amino-3-(4 --nitro-fenil)-propán-l,3-diol-t és 25,9 (0,125 mól) N-acetil-DL-béta-fenil-alanint 125,2 cm3 vízben szuszpendálunk, majd 90°C-on oldatot készítünk belőle. Két napos szobahőmérsékleten való állás után az N-acetil-Lbéta-fenil-alanin sóját szűrjük, szárítjuk. 24 g sót kapunk, melyet 63 cm3 N sósavoldatban szuszpendálunk kevertetés közben. A képződő N-aceiil-L-béta-fenil-alanint szűrjük, szárítjuk. A kapott 10,6 g anyag (hozam 81,5) fajlagos forgatóképessége +40,1°C (c = 2%, etilalkohol). 10,6 N-acetil-L-béta-fenil-alanint 18 cm3 21%-os sósavoldatban 1 órás forralással dezacetilezzük, majd 4°C-ra hűtjük, a hidroklorid sót szűrjük, szárítjuk. A kapott 7,9 g Lbéta-fenil-alanin-hidroklorid sót 79 cm3 metilalkoholban oldjuk, és piridin hozzáadásával a pH-t 7-re állítjuk be. A kiváló Lbéta-fenil-alanint szűrjük, vízzel kimossuk, szárítjuk. A kapott 5,5 g (65%) Lbéta-fenil-alanin fajlagos forgatóképessée —23°C (c = 2%, víZ). össztermelés: 53,5%, az N-acetil-DLfeiül-alaninra számolva. II. összehasonlító példa (0,75 mólekvivalens mennyiségű rezolválószer alkalmazása) 132 g vízben feloldunk 2,5 g (62,5 mmól) nátrium-hidroxidot, majd hozzáadunk 51,8 g (250 mmól) N-acetil-DLbéta-fenil-alanint és 90°C-ra melegítjük. Hozzáadunk 40,1 g (187,5 mmól) D-(+>treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-propán-l,3-diolt és 98—100°C-ra történő melegítéssel oldatot készítünk. 20°C-ra történő visszahűtés után szűrjük, kevés vízzel mossuk. Az N-acetil-Lbéta-fenil-alanin sóját 165 g vízben szuszpendáljuk és 12 cm3 tömény sósavoldattal pH * 1 értékig savanyítjuk. Az N-acetil-Lbéta-fenil-alanint 20°C-on szűrjük, 0,01 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk. Szárítás után 22~g (85%) N-acetíl-Lbéta-fenil-alanint kapunk, [a}n r + 46,5°C, (c = 2%, etilalkohol). A 22 g N-acetil-Lbéta-fenll-alanint 22 cm3 víz és 22 cm3 tömény sósavoldat elegy éhez adjuk és 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. 0,1 g aktív szénnel történő derítés és szűrés után 5Ó-70°C- on ammónium-hidroxid-oldattal 6,5-7 pH értéket állítunk be, és 25°C-ra történő lehűlés után az L -béta-fenil-alanint szűrjük, vízzel, majd vízmentes etil-alkohollal mossuk. A nedves anyagot 25 cm3 vízmentes etilalkoholban forralás közben szuszpendáljuk, 30°C-ra hűtve szűrjük, kevés etilalkohollal mossuk, megszárítjuk-. 12,9 g (87%) Lbéta-fenil-alanint kapunk, joíjjy = + 34°C (c » 2%, víz), össztermelés: 62,5%. L 2. példa 132 ml vízben 5 g (125 mmól) nátrium-hidroxidot oldunk, hozzáadunk 51,8 g (250 mmól) N-acetil-DLbéta-fenil-alanint, és az elegyet 90°C-ra melegítjük. Hozzáadunk 27,6 g D-(*)-treo-2-amino-3-(4 - -nitro-fenil)-propán-1,3-dióit és 98-100°C-on oldatba visszük. Az oldatot 20°C-ra hűtjük, a kivált sót szűrjük, kevés vízzel mossuk. A kapott nedves sót 165 ml vízben szuszpendáljuk és 12 ml tömény sósav-oldattal pH = 1 értékig savanyítjuk. A kivált N-acetil-Lbéta-fenil-alanint 20°C-on szűrjük, először 0,01 n sósav-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk. 23,57 «g (91%) N-acetil-Lbéta-fenil-alanint kapunk, [otç, = *46,5°C (c = 2%, enanol). A kapott 22 g N-acetil-Lbéta-fenil-alanint 22 ml víz és 22 ml tömény sósav-oldat elegyéhez adjuk, és 1 órán át forraljuk az elegyet visszafolyató hűtő alatt. 0,1 g aktív szénnel derítjük, szűrjük, 50-70 °C on vizes ammónium-hidroxid-oldattal 6,5—7 közötti pH-értéket állítunk be, majd lehűtjük a szuszpenziót 25°C-ra, a kivált terméket szűrjük, vízmentes etanollal mossuk. A még nedves terméket 25 ml vízmentes etanolban forralás közben szuszpendáljuk, 30°C-ra hűtjük, szűrjük, kevés etanollal mossuk, szí rjtjük. 16,83 g (96%) Lbéta-fenil-alanint kapunk, [a]2S = ♦ 34°C.(c = 2% víz), össztermelés: 87,3%. Az N-acetil-Lbéta-fenil-alaninnak a D-(+)-treo-2- -anüno-S-^-nitro-fenil^propán-í ,3-diollal alkotott sója kinyerése utáni anyalúgban - amely az N-acetil-D-béta-fenil-alanint tartalmazza — 0,8 g szilárd nátriumhidroxidot oldunk, majd hozzácsurgatunk 31,5 g scetsavanhidridet. Az elegy hőmérséklete ekkor spontán módon mintegy 90°C-ra emelkedik. Az elegyet 20°-ra hűtjük vissza, tömény sósavval pH = 1 értékig savanyítjuk, szűrjük, 0,01 n vizes sósavval, majd vízzel mossuk, végül szárítjuk. 25 g N-acetil -DLbéta-fenil-alanint. kapunk, amelynek minősége azonos a kiindulási racém vegyületével. A z N-acetil-Lbéta-fenil-alanin kinyerése utáni anyalúg tartalmazza a rezolválószert. Az anyalúgot tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal pH = 9 értékig lúgosítjuk, a kivált anyagot szűrjük, kevés vízzel mossuk és szárítjuk. 23,5 g D-(+)-treo-2-ammo-3- -(4'nitro-fenil>propán-l,3-diolt kapunk, amely további tisztítás nélkül ismét felhasználható a rezolváláshoz. 3. példa A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az N acetil-D-béta-fenil-alanint tartalmazó anyalúghoz 12 ml tömény sósavat adunk, és így pH * 1 értéket állítunk be. A kivált N-acetil-D-béta-fenfl~ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
