190530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxobiciklo-heptán-szubsztituált prosztaglandin-analógok előállítására
1 .190 530 2-7-oxabiclkJo[2.2.1 ]hept-2-fl]-5-hepténsavat kapunk. B. [\ß,2a(5Z-3a,4í3]7-[3-(p-Toluolszulfonjl-oxlrnetfl)-7 -oxabiciklo[ 2.2.1 Jhept-2-il ]-5 -hepténsav-metilészter 300 mg (1,12 mmól) A. rész szerinti alkoholésztert 4 ml száraz plridinben feloldunk, és az oldathoz 427 mg (2,24 mmól) p-toluolszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet argonatinoszférában, szobahőfokon 10 órán át keverjük. A reakciókeveréket 300 ml éterrel hígítjuk és 3x100 ml 1 n vizes sósavoldattal, majd 3x100 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A terméket 30 g kovasavgél-60-on flash-kroinatográ- Öával tisztítjuk, az eluens 50% hexánt tartalmazó éter. 450 mg (95%) cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): Rr = 0,80 (jóddal). C. [ lj?,2a(5Z),3a>4/Í]-7-(3-!(Hexü-tio)-metíl]-7-oxabicikloj 2.2.1 ]hept-2-il ]-5 -hepténsav-metilészter 10 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 132 mg (!,)7 mmól) kálíum-terc-butoxidhoz argonatmoszférában 378 mg (3,21 mmól) I-hexán-tjolf adunlc. Ehhez a keverékhez adjuk a 450 mg B. rész szerinti vegyületet 5 ml tetraíddrofuránban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában 2,5 órán át keverjük, majd 5,5 órán át visszafolyatássaí melegítjük. A lehűtött reakciókeveréket 300 ml éterrel hígítjuk és 100 ml telített nátriuin-hidrógén-karbonát oldatba öntjük. A vizes fázist 2x100 ml éterrel extraháljuk Az egyesített éteres extráklomokat (500 ml) 2x100 ml 0,5 n vizes nátrium-lddroxid-oldattal és 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 0,55 g nyers olajat kapunk. A terméket 25,2 g kovasavgél-60-on kromatografálva tisztítjuk, az eluens petroléter-éter ÍS : Î ), Olaj alakjában 328 mg (84%) cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, petroléter-éter, 3 : 2) : = 0,55 (jóddal). 22. példa [l/3.2a(5Z),3a,4ß]-7-[(3-Hexil-tio)-metil]-7- -o:c abiciklo(2.2.1 ]hept-2il ]-5 -hepténsav 328 mg (0,89 mmól) 21. példa szerinti metilésztert feloldunk 43,8 ml tctrahidrofurán és 6,67 ml víz keverékében, és az oldathoz argonatmoszférában kévét és közben 8,40 ml 1 n vizes litium-hidroxid-oldatot adunk. Ezen a keveréken 20 percig élénk ütemben argont vezetünk át, és a keveréket szobahőmérsékleten 12,5 órán át keverjük. Ezután a reakciókeverékct 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 4 pH-értékre savanyítjuk és 50 ml telített nátrium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott oldatot szilárd nátrium-kloriddal telítjük és 4x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. 295 mg nyers savat kapunk. Ezt a terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk 25 g sfliCAR CC-7 és petroléter-éter (2 :3) eluens alkalmazásával. 250 mg (79%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, petroléter-éter, 2 : 3) : Rí »0,25 (jóddal). Elemanalízis a CjoHï^OsS képletre: számított: 067,80, 1! «9,61,'S«9,04%, talált: C = 67,80. H - 9,85, S-9,14%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ’»CMMR (CDClSl 15,0 MHz) tau: 173,5,33,1,24,5, 25.6, 129,9, 128,8, 26,5, 45,9, 79,9, 29,2, 28,8, 78,3. 45,9, 69,5, 144,5, 129,7, 127,6, 132,1, 127.6. 129,7, 2U, 51,1. 23. példa .{lj3,2a,3a)4jÍJ-7-f3-((Hexil-tio)-metUJ-7-oxabiciklo[2.2,l]hept-2-il]-5-hepténsav-metilészter A • [ lß,2a,3a,4ß)-7-[3 -(Hidroxi-metil)-7 -oxabiciklo-[2.2.1 jhept-2-il J-heptánsav-metilészter Az 1. példa szerint előállított 800 mg (3,0 mmól) [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(hidroxi-inetil)-7-oxabiciklo-[2.2.1 )hept-2-i]]-5-hepténsav-metilésztert ] 20 ml etfl-acetátban feloldunk, és az oldathoz argonatmoszférában 160 mg 5%-os Pd/szén katalizátort adunk. Az argonamoszférát kissé pozitív hidrogénnyomásra kicseréljük, és a reakcióelegyet 25°C-on 8 órán át keverjük, cellte rétegen megszűrjük és bepároljuk. 730 mg (90%) A. cím szerinti vegyületet kapunk. B. (l/3,2a,3a,4/3)-7-[3-](Hexil-tio)-metU]-7-oxabiciklo[2.2.1 jhept-2-üj-hepténsavmetilészter Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1. A. példa szerinti alkohol-észter helyett a fenti A. rész szerinti alkohol-észtert alkalmazzuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. 24. példa (l/3,2a,3a,4/3) 7-[3-[(Hexil-tio)-metil]-7-oxabicik- . lo[2.2.1 ]hept-2-il]-heptánsav A 22. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 22. példa szerinti metüészter helyett a 23. példa szerinti metilésztert alkalmazzuk, így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, 25. példa [l/3,2o(5Z),3/3,4/3]-7-[3-[(Pentil-tio)-metil]-7- -oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]^5-hepténsav-metilészter A. [lj3,2a(5Z),3/3,4/J]-7-[3-(hidroxi-nietil)-7-oxabiciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metilészter 2,68 g [l/3,2a(5Z),3a,4/3]-7-[3-(hidroxi-metil>7- oxabiciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsavat 175 ml dlmetil-formamidban feloldunk, és az oldathoz 13,16 g piridinium-dikromátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük, ekkor még 8 g piridinium-dikromátot adunk hozzá. A reakcióelegyet még 24 órán át keverjük, majd 500 ml éterrel hígítjuk és az így kapott fekete gumiszerű anyagot cellte rétegen kiszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk. A képződött sötétbarna olajat 60 g kovasavgél-60-on áteresztjük és 5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid dal eluáljuk. 1,86 g barna olajat kapunk. Ezt az olajat 150 g kovasavgél-60-on kromatografálva tisztítjuk, eluensként pentán-éter-ecetsav (1 : 1 : 0,01) keverékét használva. 0,63 g [l/3,2a(5Z)-3a,40]-7-[3-(karboxi)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2- -il=-5-!iepténsav-metilésztert és 031 g [l/3,2a(5Z),-3/3,4j3]-7-[3-(karboxl)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-11J-5-hepténsav-metílésztert kapunk. 13CMMR (CDC1*, 15,0 MHz) tau: 177,0, 174,0, 130,6, 127', 81,5, 77,9, 54,7, 51,3, 46,2,33,4, 32,3,29,2,26,6,25,8,24,7. 350 mg [10,2a(5Z),3/3,4/3]-7-[3-(karboxl>7-oxabi-c)klo[2.2.1 ]hcpt-2 fl ]-5-hepténsav-metilészter és 035 9
