190530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxobiciklo-heptán-szubsztituált prosztaglandin-analógok előállítására
1 190 530 2 ml trletfl-amin 3,0 ml száraz tetrahldrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában 0°C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz keverék közben 0,24 ml etfl-klórform látót csepegtetünk. Az így kapott elegyet 0°C-on 50 percig keverjük, majd 20 ml vízmentes éténél hígítjuk. A keveréket magnézium-szulfát rétegen átszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ml abszolút etanolban és 3,3 ml száraz tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük, majd 80 mg nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 0°C-on keverjük, ezután a jégfürdőt eltávolítjuk. 15 perc múlva a reakciókeveréket 25 ml jéghideg 1 n sósavba öntjük. A vizes fázist 3x25 ml éténél extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így nyers terméket kapunk. A terméket 22 g kovasavgélen flash-kromatográflával tisztítjuk, az eluens 2% metanolt tartalmazó metilén-diklorid. így 250 mg [ 10,2a(5Z),30,40]-7-[3-(hidroxi-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-nepténsav-metilésztert kapunk. “CMMR (CDG3, 15,0 MHz) tau: 174,1, 130,0, 128,5, 80,6, 78,7, 63,4, 51,7, 51,4, 47,8, 33,4, 32,7,29,8,26,6,14,7,23,7. B. !10,2a(5Z),30,4/3]-7-[3-{pToluolszulfoni]-oximetil)-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav-metilészter Az A. rész szerinti 300 mg 11,12 mmól) [10,2a-(5 Z).30,40-7-3-(hidroxi-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1 ]-hept-ü]-5-hepténsav-metilésztert 4 ml száraz piridinben feloldunk, és az oldathoz 427 mg (2,24 mmól) p-toluolszulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet arbonatmoszférában szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 300 ml éterrel hígítjuk, 3x100 ml 1 n vizes sósavoldatta] és 3x100 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az éteres vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 g kovasavgél-60-on flash-kromatográíiával tisztítjuk, eluensként 50% hexánt tartalmazó étert használva. így 450 mg B. cím szerinti vegyületet kapunk. C. [I0,2a(5Z),30,40]7-!3-[(PentiI-tio)-metil]-7-oxabiciklo[ 2.2.1 ]hept-2-il=-5 -heptánsa v-metilészter 10 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 132 mg (1,17 mmól) kálium-terc-butoxidhoz argonatmoszférában 378 mg (3,21 mmól) 1-tolúolszulfonát 5 ml tetrahldrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argon atmoszférában 2,5 órán át keverjük, majd 5,5 órán át visszafolyatással forraljuk. A lehűtött reakciókeveréket 300 ml éterrel hígítjuk és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes fázist 2x100 ml éterrel extraháljuk. Áz egyesített éteres extraktumokat (500 ml) 2x100 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml nátrium-ldorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 0,55 g nyers olajat kapunk. Ezt a terméket 25,2 g kovasavgél-60-on kromatografálva tisztítjuk, eluensként petroléter-éter (5 : 1) keverékét használva. így 328 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 26. példa [10,2a(5Z)30,40]-7-{3-((Pentil-tlo)-metll]-7- -ocabiciklo[2.2.1 Jhept-2-UJ-5 -hepténsav A 25. példa szerinti 328 mg (ft.89 mmól) metilésztert 43,8 ml tetrahidrofurán és 6,67 ml viz keverékében feloldunk és az oldathoz argonatmoszférában, keverés közben 8,40 ml 0,1 n vizes Dtium-hidroxid-oldatot adunk. A keveréken 20 percig élénk ütemben argont vezétünk át és szobahőmérsékleten 12,5 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 4 pH-értékvo savanyítjuk és 50 ml telített nátrium-kloriddal telítjük és 4x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így 295 mg nyers savat kapunk. Ezt a terméket 25 g siliCAR CC-7-en flash-kromatográflával tisztítjuk, az eluens petroléter-éter (2 : 3) keveréke, így kapjuk a cím szerinti savat. 27. példa [10,2o(5Z),3a,40]-7-[3-[(Metil-tio)-metil]-7-oxabiciído[2.2.1]hept-2-ilJ-5-hepténsav A 21. és 22. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-hexán-tiol helyett metil-merkaptánt alkalmazunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. 28. példa [lc,2a(5Z),30,40]-7-[3-((Propil-tio)-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav A 25. és 26. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-pentán-tiol helyett propil-merkaptánt alkamazunk, így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 29. példa ! l(10,2a,3a,40)-7-[2-(Butil-tio)-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-heptánsav A 23. és 24. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-hexán-tiol helyett butil-merkaptánt alkalmazunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. 30. példa [10,2a(5Z),2a,40]-7-[3-((Okti]-tio>metil]-7- -oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-hepténsav A 21. és 22. példában leírtak szerint járunk el, de 1-hexán-tiol helyett 1-oktán-tiolt alkalmazunk, így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Elemanalízis a C2 2 H3 8 03 S képletre: számított: C = 69,06, H=10,0, S = 8,38%, talált: C = 69,08, H = 9,75, S = 8,20%. 1SCMMR (CDCla, 15,0 MHz) tau: 178,7, 32,6, 29,1, 29,4, 129,8, 29,4, 46,9, 80,6, 29,7, 31,7, 80.4, 47,5, 33,4, 32,1, 29,1, 28,8, 26,7, 26,2, 24.5, 22,5,13,9. 31. példa [10,2a(5Z),3a,40]-7-[3-(2-(Hexfl-tio>etÜ]-7- -oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5 -hepténsav A. 110,2a(5Z),3a,401-7-!3-(2-Oxo)-etil-7-oxabiciklo[2.2.11hept-2-ilj-5-hepténsav-metilészter 100 ml-es keverőrúadaj ellátott, háromnyakú gömblombikba 12,9 g (37,7 mmól) metoxi-medl-tdfenilfoszfonium-kloridot ((Ct H,)3P -CH2OCH3- ■Cl") és 235 ml desztillált (molekulaszitán tárolt) toluolt teszünk. Az így kapott szuszpenziót jégfürdőben argonatmoszférában keverjük, amíg lehűl, majd hozzácsepegtetjük 183 ml (283 mmól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
