190530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxobiciklo-heptán-szubsztituált prosztaglandin-analógok előállítására
1 190 530 2 ral eltávolítva, a reakciókeverék térfogatit 15 mi re csökkentjük. Ezután a reakciókeverékhez adjuk 0,5 g (3,55 mmól) pentfl-mezilát 10 ml száraz szilollal készített oldatát. A reakciókeveréket 2,5 órán át viszszafolyatással melegítjük. A lehűtött reakciókeveréket 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és 3x60 ml metilén-dikloriddal extraháljulf. Az egyesített metilén-dikloridos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A terméket flash-kromatográfiával, 33 g kovasavgél-60-on tisztítjuk, eluensként hexán-éter (5:1) keverékét használva. 238 ing (83?;) cím szerinti pentllésztert kapunk színtelen olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatogram: kovasavgél, hexán-éter (1:1). B. [10,2a(5Z),3a,4j3]-7-f3-[2-(PentJl-oxi)-etil]-7- -oxabicíklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav 238 mg (0,58 mmól) A. rész szerinti pentilészter 26 ml desztillált tetrahidrofuránnal, 2,1 ml metanollal és 3,4 ml vízzel készített oldatához argonatmoszférában, keverés közben 6,4 ml 1 n vizes lítium-hidroxld-ohlatot adunk. Ezen a keveréken 30 percig élénk ütemben argont vezetünk át, majd szobahőfokon 7 órán át keveijük. 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával a reakciókeveréket 3 pH-értékre savanyítjuk. Az így kapott oldatot 50 ml telített nátrium-klorid-oldatba öntjük és szilárd nátrium-kloriddal telítjük. A vizes fázist 4x60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 24 g kovasavgélen kromntografáljuk, 3% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálva. 181 mg (92%) cím szerinti tiszta savat kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): Rr = 0,30 (vanilinnal). Elem analízis a C20H34O4.0,22 H20 képletre: számított: C = 70,16, H= 10,14%, talált: C = 70,16, H= 9,97%. 1 *CMMR (CDC13, 15,0 MHz) tau: 173,5,33,8,24,7, 26,7, 129,5, 130,1, 28,0, 43,8, 79,8, 29,5,80,3, 47.3, 29,7, 71,0, 70,3, 28,7, 22,4, 28,3, 13,9, 64.3, 28,3, 22,2, 28,3, 13,9. 13. példa [lj3,2a(5Z),3a,4(3]-7-[3-Fenil-propoxi-nietil]-7- -oxabiciklo[ 2.2.1 ]hept-2-il]-5 -hepténsav A. [lß,2a(5Z)3a,4/3]-7-[(3-Fenil-propoxi)-metfl]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il=-5-hepténsav-fenil-propilészter 0,59 g porított kálium-hidroxid és 16 ml száraz xilol keverékét argonatmoszférában visszafolyatásig melegítjük és 9 ml xllolt desztillációval eltávolítunk. A keverékhez adjuk 410 mg (1,53 mmól) 1. példa A. rész szerinti alkohol-metilészter 10 ml száraz xilollal készített oldatát. A reakciókeverék térfogatát a xllolt desztillációval eltávolítva, 6 ml-re csökkentjük. Ezután a reakciókeverékhez adjuk 1,66 g (7,58 mmól) 3-fenJl-propil-mezilát 36 ml száraz xilollal készített oldatát. A keveréket 1 órán át visszafolyatással melegítjük. A lehűtött reakciókeveréket 50 ml telített nátrlum-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és 3x50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A terméket flash-kromatográílával 40 g kovasavgél-60-on Tisztítjuk, az eluens hexán-éter 3 :1 arányú keveréke. 0,61 g (81%) cím szerinti fenfl-propilésztert kapunk mint színtelen olajat. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 2% metanolt tartalmazó metilén-diklorid). Rf = 0,60 (jóddal). B. [ lft2a(5Z),3a,4^]-7-[(3-FenU-pTopoxi>metil]- 7 -oxablcifelof 2.2.1 ]hept-2 -il ]-5 -hepténsav 610 mg (1,24 mmól) A. cím szerinti fenil-propflészternek 55 ml desztillált tetrahidrofurán, 4,40 ml metanol és 7,30 ml víz keverékével készített oldatához argonatmoszférában keverés közben 13,7 ml 1 n vizes litium-hidroxid-oldatot adunk. Ezen a keveréken 30 percig élénk ütemben argont vezetünk keiesztül, és 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Majd a reakciókeveréket 100 ml 0,1 n vizes litium-hidroxid-oldattal hígítjuk és egyszer 100 ml hexánnal mossuk. A reakciókeveréket 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 3 pH-értékre savanyítjuk és 100 ml telített nátrium-kloriddal telítjük és 4x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 44 g kovasavgél-60-on kromatografáljuk, eluensként 4% jnetanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. 380 mg (82%) tiszta, cím szerinti savat kapunk. Vékonyrétegkromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal): Rr = 0,30 (jóddal). Elemanalízis a CI3H32O4 . 0,35 H20 képletre: számított: C = 72,94, H = 8,70%,' talált: C a 72,94, H= 8,49%. ■ 1SCMMR (CDCI3, 15,0 MHz) tau: 178,7, 33,4 24,5, 25.7, 129,5, 130,1, 26,6, 46,3, 79,3, 29,5, 80,1, 46.8, 70,2, 69,9, 31,2, 32,3, 141,9, 128,4, 128,4. 14. példa [l|3,2ci(5Z),3a,4|3]-7-[3-[(Oktil-oxi)-metil]-7-oxabicikío[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav A. !l(3,2a(5Z),3a,4j3]-7-!3-[(Okti]-oxi)-mctil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-jl]-5-hepténsav-oktilészter 508 g (1,89 mmól) 1. példa A. rész szerinti észteralkohol 2,69 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben egymás után 2,69 ml (15,6 mmól) n-oktil-bromidot, 642 mg (1,89 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 2,69 ml 50%os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőfokon, sötétben 19 órán át keverjük, majd 25 ml telített nátriuin-hidrodén-karbonát-oldatba öntjük és 4x25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 39,6 g kovasavgél-60-on flash-kromatográílával tisztítjuk, az. eluáláshoz hexán-éter (3:1) keverékét használva. 333 mg (37%) oktilésztert és 250 mg keveréksávot kapunk, ami oktilészterből és a megfelelő metilészterből áll. Vékonyréteg kromatogram (kovasavgél, 3% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): Rf (oktilészter = 0,85, Rf (metilészter) « 0,80 (jóddal). B. [l/3,2a(5Z),3a,40]-7-[(Oktil-oxi)-metilJ-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-fl-5-hepténsav 333 mg (0,70 mmól) A. rész szerinti oktilészter 31 ml desztillált tetrahidrofuránnal, 2,50 ml metanollal, és 4,1 ml vízzel készített oldatához argonatmoszférában keverés közben 7,70 ml 1 n vizes litium-hidroxid-oldatot adunk. Ezen a keveréken 20 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
