190530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxobiciklo-heptán-szubsztituált prosztaglandin-analógok előállítására
1 percig élénk ütemben argont vezetünk át és 16,5 órán át szobahőfokon keveijük. Az oktilészter és a megfelelő metílészter keverékét egész azonos módon hidroüzáljuk: 250 mg keveréknek 29 ml desztillált tetrahldrofurán, 2,40 ml metanol és 3,9 ml viz keverékével készült oldatához keverés közben 7,30 ml 1 n vizes lltium-hidroxidot adunk. A keveréken 20 percig élénk ütemben argont vezetünk át és 16,5 órán át szobahőmérsékleten kevenük. A fenti két reakciókeveréket egyesítjük és 120 ml 0,1 n vizes litium-hidroxid-oldattal és 50 ml vízzel hígítjuk. Az így kapott keveréket egyszer 220 ml hexánnal extraháljuk. A vizes fázist 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 3 pH-értékre savanyítjuk, szilárd nátrium-kloriddal telítjük, és 4x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A hexános extraktumot (ami az előállítani kívánt savat tartalmazza) és az etU-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. 0,53 g nyersterméket kapunk, ezt 48 g kovasavgél-60- on kromatogrnfáljuk, eluensként 3% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva, így 222 mg (45%) cím szerinti savat kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metilén diklorid): R| = 0,40 (vanilinnal). Elemanalízis a C22H3804 . 0,24 H20 képletre: számított: 0 = 71,25, H= 10,45%, talált: C = 71,25, H= 10,20%. 1SCMMR (CDCls, 15,0 MHz) tau: 178,7, 33,8, 24,9, 26,2, 129,6, 130,0, 26,8 , 46,5 , 73,9, 29,5, 29,5, 80,1, 46,9, 71,2, 69,9, 31,7, 29,7, 29,2„ 28,7, 25,9, 22,6, 14,0, 64,4, 31,7, 29,7,. 29,2,28,2,25,8,22,6,14,0. 15. példa [ 1 (3,2a(5 Z) ,3a,4jJ]-7-[ 3 -(Ciklohexil-metoxi)-metil ] 7oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav A. [ lß,2o(5Z),3a,4ü1-7-[3-(CiklohexÜ-metoxi)-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-ciklohexil-metilésztcr 0,56 g porított kálium-hidroxid és 15 ml száraz xilo) keverékét argonatmoszférában visszafolyatásig melegítjük és 7 ml xilolt kidesztillálunk belőle. A keverékhez adjuk 300 mg (1,12 mmól) 1. példa A. rész szerinti alkohol-mctüészter 10 ml száraz xilollal készített oldatát. A reakciókeverék térfogatát xllol kidesztilállásávai 11 mi re csökkentjük. A reakciókeverékhez 10 ml száraz xilolban oldott 2,47 g (12,9 mmól) ciklohexti-metti-mezUátot adunk, és a keveréket 5 órán át visszafolyatással melegítjük. A lehűtött reakciókeveréket 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és 3x50 ml metOén-diklorfddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos extráktumokat vízmentes magnézium-s/ulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A terméket flash-kromatográfiával 35 g kovasavgél-60-on tisztítjuk, az eluens 1% metanolt tartalmazó metilén-diklorid. 0,46 g (93%) cím szerinti hexllésztert kapunk színtelen olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 2% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): Rf = 0,80 (jóddal). B. [ 10,2o(5Z).2a,4ßj-7.[3-(aklohexil metoxi>metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav 460 mg (1,03 mmól) A. rész szerinti ciklohexfl•metilésztemek 45 ml desztillált tetiahidrofurán, 3,80 ml metanol és 6,10 ml viz keverékével készí-2 tett oldatához argonatmoszférában keverés közben 11,4 ml 1 n vizes litlum-hidroxld-oldatot adunk. A keveréken 20 percig élénk ütemben argont vezetünk át és szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakciókeveréket 83 ml 0,1 n vizes litium-hidroxid-oldattal hígítjuk és egyszer 83 ml hexánnal mossuk. A vizes fázist 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 3 pH-értékre savanyítjuk és szilárd nátrium-kloriddal telítjük. Az így kapott vizes fázist 4x 120 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. így 0,32 g nyersterméket kapunk, ezt 34,6 g kovasavgél-60-on kromatografáljuk, eluensként 3% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. A kitermelés 278 mg (77%) tiszta cím szerinti sav. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): Rf = 0,28 (jóddal). Elemanalízis a C2JH34 04 . 031 H20 képletre: számított: C = 70,84, H = 9,80%, talált: C = 70,84, H = 9,68%. 13CMMR (CDC13i 15,0 MHz) tau: 173,5, 33,7, 24,9, 25,3, 129,5, 129,9, 26,0, 46,4, 79,2,29,6, 79,2, 46,8, 70,0, 77,0, 37,9, 30,0, 26,7, 25,8, 26.7, 30,0, 69,3, 37,1, 29,1, 26,3, 25,6, 263, 29,1. 16. példa [ 1 a,2j3(Z),3j3,4a]-7-[3 -[[(1 -Metil-hexÜ)-oxl]-7-oxabicikio[2.2.1 ]hept-2-il]-5 -hepténsav Az 1. és 2. ábra szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy n-hexü-metánszulfonát helyett 1-metÜ-hexü-metánszulfonátot alkalmazunk, és így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Vékonyrétegkromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): Rf = 0,47. Elemanalízis a C2 (H3604 képletre: számított: C = 71,55, H = 10,29%, talált:, 0 71,73, H= 10,21%. 1 *CMMR (CDC13, 15,0 MHz) tau: 178,8, 33,4, 24,6, 25,7, 129,4, 130,2, 26,7, 46,4, 79,5, 29.5, 80,1, 47,1, 67,5, 75,9, 36,7, 25,3, 31,9, 22.6, 14,0, 19,7. 17. példa ( la,2j3(Z),3|3,4a]-7-(3-[(3-Hexinil-oxi>metil]-7- -oxabicikloj 2.2.1 Jhept-2 -il]-5 -hepténsav Az 1. és 2. példákban leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy n-hexü-metánszulfonát helyett 3-hexinll-metánszulfonátot használunk és így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): Rj - 0,32. Elemanalízis a C20H3o04 képletre: számított : C = 71,82, H = 9,04%, talált: C = 71,66, H = 9,21%. 1SCMMR (CDC13, 15,0 MHz) tau: 178,9, 33,4, 22,0, 24,5, 129,5, 130,0, 26,7, 46,4, 79,4,29,4, 29,5, 80,0, 46,7, 69,0, 58,8, 76,1, 86,8, 22,0. 25.8, 13,4. 18. példa [10,2a(Z) 3c<Z),4|J]-7-[(3-HexenÜ-oxi>metíl]-7 -oxabiciklof 2.2.1 ]hept-2-il ]-5 -hepténsav Az 1. és 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy n-hexŰ-metánszulfonát 190 530 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
