190530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxobiciklo-heptán-szubsztituált prosztaglandin-analógok előállítására
t .190 530 2 A és m a fenti jelentésűéit. A (VII) általános képletű aldehidet Wlttlg reakcióval homologlzálási reakciósorozalnak vetjük alá, (CeHj^P = CHOCH3-t használva, majd az így kapott vegyületet (n-l»-szer hidrollzáljuk és az aldehidet alkohollá readukáljuk, redukálószert, így nátrlum-bórhidridet vagy nátrium-cianobórhidridet alkalmazva, oldószerben, így metanolban, s így kapjuk a megfelelő (II) általános képletű kiindulási vegyületet. A reakciósorozatot a [B] reakcióvázlat szemlélteti. Bármely (I) általános képletű sav trisz(hidroxi-metíl)-amlnometánsóját úgy képezzük, hogy egy Ilyen sav Iners oldószerrel, így metanollal, készített oldatát trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal reagáltatjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, s így visszamarad az előállítani kívánt só. A találmány szerint előállított (I) általános képletfl vegyületek a képletrajzon csillaggal jelölt négy aszlmmetrlaközponttal rendelkeznek. Nyilvánvaló, hogy valamennyi - csillaggal nem jelzett - képletrajz ugyancsak képviseli az összes lehetséges sztereoizomert. Valamennyi sztereoizomer forma előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. A találmány szerint előállított vegyületek különböző sztereoizomer fonnál, vagyis a cisz-exo, cisz-endo és valamennyi transz-forma és a sztereoizomer párok előállíthatók az alábbi példák szerint, a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kiindulási anyagait és eljárásait követve. Ilyen sztereoizomereket szemléltetnek az (le), (10, (lg) és az (Ih) általános képletek. A találmány szerint előállított valamennyi vegyület magját az (a) képlet szemlélteti, de az egyszerűség kedvéért a vegyületek magját a (b) képlet Is szemléltetheti. A találmány szerint előállított vegyületek mint a vérlemezkék ággregációját gátló, a szív- és érrendszerre ható szerek például trombolitikus betegségek, így koszorúsér- vagy agytrombózis kezelésére alkalmazhatók. A vegyületek szelektív tromboxán A2 receptor antagonisták és szintetáz-lnhibltorok, így például értágító hatást fejtenek ki miokardiális Isémiás betegségek, így angina pectoris kezelésénél. A találmány szerint előállított vegyületek arachidonsav ciklooxigenáz inhibitorok Is. A vegyületek beadhatók orálisan vagy parenterálisan különböző emlős fajoknak, amelyekről ismert, hogy ilyen betegségekben szenvedhetnek, például macskáknak, kutyáknak és hasonlóknak, hatásos mennyiségben, körülbelül 1-100 mg/kg. előnyösen 1-50 mg/kg és elsősorban 2-25 mg/kg dózisban, egyszerre beadva vagy napi 2-4 dózisra elosztva. A hatóanyagokat alkalmazhatjuk készítmény, így tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzió formájában, amelyek egy (I) általános képletű vegyületnek vagy vegyületek keverékeinek körülbelül 5-500 mg mennyiségét tartalmazzák egy dózisegységben. A vegyületek a szokásos módon keverhetők fiziológiásán elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokkal, töltőanyagokkal, kötőanyagokkal, konzerváló anyagokkal, stabflízátorokkal, ízanyagokkal, stb., amelyek * gyógyszerészeti gyakorlatban elfogadottak. Amint azt már említettük, bizonyos vegyületek a csoport más tagjainak előállításához köztitermékekként szolgálnak. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. 1. példa ll)3,2a(5Z),3a,4ß=-7-[3-[Hexjl-oxi)-metil}-7--oxablciklo[2.2.1]hept-2-ll]-5-hepténsav-hexllészter A. ícllj3,2a(5Z)3a,4 0]-7-{IIidroxi-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1]nept-2-il]-5-hepténsav-metilészter a) N-Acetil-piridinium-klorid keveréket készítünk úgy, hogy 56 ml piridinhez 9,6 ml (136 mmól) acetÜ-kloridot csepegtetünk, majd 5 ml pirldinben oldott 5,0 g (27 mmól) (exo)-3-(2-metoxi-etenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]heptán-2-metanolt adunk hozzá. Az így kapott keveréket szobahőfokon 1,5 órán át keverjük és nátrium-klorid-oldatba öntjük. A terméket 3x200 ml éterrel extraháljuk, az éteres extráktanokat 2x400 ml 5%-os sósavval és 1 x200 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, így sárga olajat kapunk, amit rövid (150 ml) kovasavgél-oszlopon átfolyatva metilén-dikloiid eluenssel tisztítunk. A kitermelés 4,42 g olaj. b) A fenti 4,42 g (19,6 mmól) olajat 50 ml vizet tartalmazó 500 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, és az oldathoz 31,1 g (97,8 mmól) higany(II)-acetátot adunk. A képződött sárga szuszpenziót 10 percig keverjük, majd az egész keveréket 2 liter vízben oldott 200 g kálium-jodidhoz öntjük. Rázásra a sárga szín eltűnik, a keveréket 3x500 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos extraktumokat kálium-jodid-oldattal és nátrlum-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 3,7 g anyagot kapunk, ami jéghűtőben állva kikristályosodik, c) Wittig reagenst készítünk kalcium-hidrid felett szárított dünetü-szulfoxidban, úgy, hogy nátrium-metil-szulfinil-metil-oldatot (300 mg nátrium-hidrídet 60 ml dimetil-szulfoxldban 75°C-on addig melegítünk, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik) 100 ml dimetU-szulfoxidban oldott 5,32 g (12 mmól) 4-karboxi-butil-trifenil-foszfonium-brornidhoz csepegtetünk. Amikor a képződött narancs szín először megmarad több mint 10 másodpercig, ekvivalens mennyiségű bázist adunk a reakciókeverékhez, s így képezzük az Ilidet. Ehhez a sötét narancsszínű oldathoz adjuk a b) szerinti terméket 20 ml dlmetil-szulfoxidban oldva, és az így kapott keveréket szobahőfokon 45 percig keverjük. A reakciót 24 mmól ecetsav hozzáadásával leállítjuk, a keveréket 300 ml nátrium-klorid-oldatba öntjük és 3x200 ml éténél extraháljuk. Az extraktumokat bepárolva olajat kapunk, amit telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverünk, amíg a keverékben kristályos trifenil-foszfln-oxld képződik. A keveréket benzollal mossuk és 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telitjük és éténél extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 2,43 g nyersterméket kapunk, ezt 24 órán át 10%-os vizes nátrium-hidroxlddal keverjük, és a terméket savanyítással és éténél extrahálva újra izoláljuk. Ezt a terméket 500 g kovasavgélen etllacetát-hexán (50 : 50) keverékével eluálva tisztítjuk, így 600 mg savat kapunk, ami állás közben kikristályosodik. A tennéket etilacetát-ciklohexán keverékéből kétszer átkristálvorítjuk. 320 mg [l/3,2a(5Z),3a,4/ÏJ-7-[3 (hldroxi-m?íd)-7•oxablciklo[2.2.^]hel)t-2-il]-5- -hepténsavat kapunk, olvadáspontja 59-63 Elemanalízis a CmH^204 képletre: számított: €*66,11, H = 8,72% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 56 60 3
