190530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxobiciklo-heptán-szubsztituált prosztaglandin-analógok előállítására
1 190 530 2 talált C*66.06, H»8,79%. A savat ezután diazometánnal kezelve a megfelelő metflészterré alakítjuk. B, 11 /3,2a(5Z).3a,4p]-7 -[3 {HexÍl-oxi-metil=-7 -oxa- Wciklo[2.2.1 ]hept-2-ll]-5-hepténsav-hexflészter 0,56 g kállum-hidroxi 15 ml száraz xílollal készített szuszpenzióját vlsszafolyatáslg felmelegítjük és 7 ml xilolt kldesztfllálunk. Ehhez a keverékhez adjuk az A. rész szerint előállított 300 mg (1,12 mmól) alkohoI-észteT 10 ml száraz xílollal készített oldatát. Az így kapott keveréket visszafolyatásig melegítjük és 9 ml xilolt kidesztillálunk belőle. Az elegynez 1,0 g (5,6 mmól) n-hexjl-metánszulfonátot adunk, és az így kapott keveréket 1,5 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és 60 ml metilén-dikloriddal hígítjuk. Az így kapott oldatot 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist 2x60 ml metiléndikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, így 0,9 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 33,4 g kovasavgél-60-on kromatografáljuk, az eluens hexán-éter (5 : 1). A kitermelés 390 mg (83%) cím szerinti hexilészter. 2. példa [i(?,2a(5Z)-3a,4|3]-7-[3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxabicik]o[2.2.1 ]hept-2-ll]-5 -hepténsav 115 mg (0,27 mmól) 1. példa szerinti hexilészter 12,0 ml desztillált tetrahidrofuránnal és 1,60 ml vízzel készített oldatához keverés közben argonatmoszférában 2,40 ml 1 n vizes litium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyen 40 percig argont vezetünk át és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja; hogy a reakció még nem ment teljesen végbe, így még 1 ml metanolt és 1 ml 1 n vizes litium-hidroxid-oldatot adunk a reakciókeverékhez. A reakciókeveréket további 4 órán át keverjük, majd 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 4 pH-értékre savanyítjuk. Az így kapott oldatot 25 ml telített nátrium-kloridoldatba öntjük és szilárd nátrium-kloriddal telítjük. A vizes fázist 4x40 ml etil-acetáttal exfraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 124 mg nyers olajat kapunk. Ezt az olajat 20,6 g kovasavgél-60-on kromatografáljuk, hexán-éter (2 : 3) keverék eluenst használva. így 102 mg előállítani kívánt terméket kapunk, amit kis mennyiségű hcxilalkohol szennyez. A keveréket éjszakára szobahőmérsékleten nagyvákuumban teszszük, így 77 mg (84%) tiszta cím szerinti savat kapunk. Vékonyréteg-kromatogram: kovasavgél, 8% metanolt tartalmazó metilén-diklorid. Rr = 0,74 (jóddal). Elemanalizls a C30Hj4O4 képletre: számított: 0 70.97, 11=10,12% talált: O 70,60, H = 9,89%. ‘*CMMR (CDC13,15.0 MHz) tau: 33,4, 22,6, 24,6, 129,4, 130,1, 26,7, 46,4, 79,4, 29,5, 80,1, 71,3, 69.8,31,7,25,7,29,7,22,6,14,0. 3. példa ( lß,2a(5Z),3a 4^]-7-[3-[Hexll-oxi>metíl]-7- -oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5 hepténsavhexilészter Az 1. példa szerint előállított 503 mg (1,88 mmól) [lp,2q(5Z),3a,4/3]-7-[3-(hidroxi-metil)-7-oxablciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metilésztert 2,17 ml tetralüdrofuránban feloldunk. Az oldathoz 2,17 ml (15,46 mmól n-hexilbromidot, 173,4 mg (0,51 mmól) tetTabutil-ammónium-biszulfátot és 2,17 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőfokon erélyesen kevertük. Halvány sárgásbarna oldat keletkezik, amiből éjszakán át keverve fehér csapadék válik ki. A reakciókeveréket 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A keveréket 4x25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 1272 mg [lj3,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-!(nexiloxi)-metil]-7-oxibiciklo[2.2.1 ]hept-2-fl]-5-hepténsav-hexilésztert kapunk. Ezt a terméket 40 mg kovasavgélen hexán-éter (4:1) eluenssel kromatografáljuk, így kapjuk a végterméket. 4. példa ( 1 j3,2a,3a,4|3)-7-[(Hexil-oxi)-metil]-7 -oxabiciklo(2.2.1 ]hept-2-il]-heptánsav-hexilészter A. ! 1 /3,2a,3a,4j3>7-(3-[(Hidroxi)-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-fl]-heptánsav-metilészter Az 1. példa szerint előállított 800 mg (3,0 mmól) [ lß,2a(5 Z),3 a,4ß}-7-[3 -(hidroxi-metíl)-7 -oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metilésztert 120 ml etil-acetátban feloldunk, és az oldathoz argonatmoszférában 160 mg 5%-os palládium-szenet adunk. Az argonatmoszférát kissé pozitív hidrogénnyomásra kicseréljük, és a reakcióelegyet 8 órán át 25°C-on keverjük, majd celite-rétegen megszűrjük, és a szürletet bepároyuk. 730 mg (90%) A. cím szerinti vegyületet kapunk. B. ! lß,2a,3a,4jJ)-7-[3-[(Hexil-oxl)-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-u]-5-heptánsav-hexilésztcr Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1 .A példa szerinti alkohol-észtert a fenti A. rész szerinti alkohol-észterrel helyettesítjük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. 5. példa (10,2a,3a,4/?)-7-[3-[(Hexil-oxi)-metilJ-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-heptánsav A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa szerinti hexilészter helyett a 4. példa szerinti hexilésztert használjuk. A cím szerinti savat olaj alakjában kapjuk, [ttj1?) = 3,1 (c = 1,37, kloroform), vékonyrétegkromatogram: kovasavgélen, 8% metanolt tartalmazó metilén-diklorid, Rf-0,74. Elemanalízis a C2 0 H3 « 04 képletre : számított C = 70,55, H = 10,66%. talált: C = 70,30, H= 10,70%. ‘*CMMR (CDCI3, 15,0 MHz) tau: 179,1, 33,9, 24.6, 27,6, 29,2, 29,3, 29,0, 47,0, 79,1, 29,7, 29.6, 80,1, 46,4, 71,2, 69,8 , 29,3. 25,8, 31,6, 22.6, 14,0. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
