190530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxobiciklo-heptán-szubsztituált prosztaglandin-analógok előállítására
1 A találmány tárgya eljárás 7-oxabiciklo-heptán-prosztaglandin-analógok előállítására, amelyek a szívás érrendszerre ható szerek, így például trombolitikus betegségek kezelésére használhatók. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő - a képletben -S- j B oxigénatom (-0-) vagy egy (0)n általános képletfl csoport, a képletben n =0,1 vagy 2, R hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkllcsoport, vagy tirsz(hidroxi-metil)-aminometán-csoport, R* 1-10 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenű-2-8 szénatomos alkínil-, fenil-(l-5 szénatomos alkil)-, fenil-(l-5 szénatomos alkenil)- vagy (5-7 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, A -CH=CH- vagy -CH2 -CH2 -csoport, n értéke 1,2,3 vagy 4, és m értéke 3,4 vagy 5-, beleértve a vegyületek valamennyi sztereoizomeijét. A leírásban az alkllcsoport meghatározás megadott szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkflcsoportot jelent, ilyenek például a metil-, etil-, propfl-, izopropü-, butil-, terc-butil-, izobutfl-, pentil-, hexfl-, izohexj]-, heptil-, 4,4-dimetil-pentil-, oktil-, 2,2,4- -trimetil-pentfl-, nonfl-, decilcsoport és ezek különböző elágazó láncú izometjei. Az „alkenil és „alkinü kifejezések a leírásban a fentiekhez hasonló szénhidrogéncsoportokat jelentenek, amelyek szén-szén kettős vagy hármas kötést tartalmaznak, ilyenek például a 2-propenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 3-hexinil-csoport. A „cikloalkil kifejezés telített, ciklusos szénhidrogéncsoportokat jelent, ilyenek például a ciklopentfl-, ciklohexil-, cikloheptil. A -(CH2)m ^és -(CH2)n- kifejezések egyenes vagy elágazó J^ncú csoportokat jelentenek, amelyek „(CH2)m esetében a normál láncban 3-5 szénatomot és „(CH2)n esetében a normál láncban — 14 szénatomot tartalmaznak. Ilyen -(CH2)m' és -{CH2)n' csoportok például a következők: -CH2, -CH2CH2-,-(CH2)3-,-(CH2)4-, CH j <CH2 )5 -, -(CH2 )2 -CH-, -CH-CH-, Azokat az (I) áltaSnés képkíuHegy ületeket, amelyek képletében R alkllcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet - a képletben A, m és n a fenti jelentésű — R1 OH vagy R*SH általános képletű vegyületekkel — a képletekben R1 a fenti jelentésű - vagy reakcióképes származékukkal a szokásos eljárásokat éterezünk vagy tioéterezünk. Az éterek és tioéterek szintézise a Williamson szintézisen [J. Chem. Soc. 4, 229 (1852)] alapszik, amely szerint étereket (és később tioétereket) szintetizáltak úgy, hogy alkoxidokat alkil-halogenidekkel alkileztek. A reakciót az [A] reakcióvázlat szemlélteti. A szintézis modem változata a halogének mellett más kilépő csoportokat is alkalmaz. így a (II) általános képletű vegyületeket tekintve, az éterezésl vagy tioéterezési reakció magába foglalja egy (Ha) általános képletű vegyület — a képletben X a hidroxicsoport mellett jelenthet -SH csoportot vagy ezek nátrium- vagy káliumsóit, klór-, bróm- vagy jódatomot, alkil-, am- vagy aralkil-izulfonIloxi-c$oportot is és A, m és n a fenti jelentésűek — reakcióját egy meg2 felelő R‘X általános képletű vegyülettel - a képletben X és R1 a fenti jelentésűek - , s így kapjuk az (I) általános képlet körébe tartozó (III) vagy (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A, m, n és R' jelentése a fenti. A (IV) általános képletű tioéterek azután az (V), illetve (VI) általános képletű szulfinil- vagy szulfoqil-származékokká (az (I) általános képletben n »=1 vagy 2) oxidálhatók, a képletekben A, m, n és R1 a fenti jelentésűek. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R hidrogénatom (szabad sav), előállíthatjuk a fenti vegyületekből, amelyek képletében R alkilcsoport, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal végzett szokásos lúgos hidrolízissel, így a vegyületek nátrium- vagy káliumsóit kapjuk, amelyekből savanyítással képezzük a szabad savakat. Az éterezést általában úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet és egy R1 X általános képletű vegyületet — a képletben X klór-, brómvagy jódatom vagy metil-szulfoníloxi- vagy toluol-szulfoniloxi-csoport és R1 a fenti jelentésű - erős bázis, így nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében megfelelő oldószerben reagáltatunk. A reakció végrehajtásához az R*X reagenst 0,25-5 mól feleslegben alkalmazzuk, oldószert, így xilolt, tetrahidrofuránt, dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot használva. Abban az esetben, amikor X bróm- vagy klóratom, fázis-transzfer éterezést alkalmazhatunk, ebben az esetben oldószerként tetrahidrofuránt és fázis-transzfer reagensként Bu4NHS04-ot vagy (Q-H5CH2)-(CH3)3-NHS04-ot alkalmazunk. Amint az általánosan Ismeretes, a (II) általános képletű alkohol és az R1 X általános képletű vegyület reagáltatásának a sorrendjét az éterezés elérése céljából megfordíthatjuk úgy, hogy előbb a (II) általános képletű alkoholt olyan (II) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben az alkoholcsoportot egy másik X csoporttal helyettesítjük, majd ezt a vegyületet reagáltatjuk egy R -alkohollal vagy -alkoxiddal, s így állítjuk elő a megfelelő (I) általános képletü vegyületet. A tloéterezést rendszerint úgy végezzük, hogy először a fenti módon átalakítjuk a (II) általános képletű alkoholt egy másik X csoportot tartalmazó származékká, majd ezt a vegyületet bázis jelenlétében egy R1 SH általános képletű merkaptánnal vagy ennek alkálifémsójával tioéterezzük. A szulfidoknak, amelyek képletében n = 0, az oxidációját szulfinil- vagy szulfonil-analógokká, amelyek képletében n = 1 vagy 2, egyszerűen elvégezhetjük úgy, hogy a szulfidot metanol és tetrahidrofurán jelenlétében nátriumpeijodáttal reagáltatjuk, így kapjuk a szulfinil- és szulfonil-származékokat, amelyeket azután kromatografiával vagy más szokásos elválasztási eljárással szétválasztunk. Azok a (II) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek képletében n = 1 (hidroxi-metilcsoport) a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek és az ott leírt módon előállíthatók. Ezeket a vegyületeket használhatjuk azoknak az (II) általános képletű kiindulási anyagoknak az előállításához, amelyek képletében n = 24, úgy, hogy a hidroxi-metilcsoportot, Collins oxidációval aldehidcsoporttá oxidáljuk, például úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet piridinben króm-trioxiddal reagáltatjuk, így egy (VII) általános képletű köztiterméket kapunk, amelynek képletében .190 530 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
