190511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklusos vegyületek előállítására
1 2 kristályosítás és vákuumszublimálás után. A 6a-dimetil-amino-3-cti]-3-3zablcikloí3 3,1 ]nonán-9a-ol szerkezetének helyességét 13C- és 1 H-NMR-spcktmmával támasztjuk alá. Az 1HNMR-spektnnn adatai: 6 /CDCL»/, N/3/CHj-CH3, t, 0,98 ppm, C/9/-H, t, 3,83 ppm, C/6/-N/CH3)j , s, 2,22 ppm, CH2, CH, m, 1,4 3,3 ppm. 31. példa 15 g 6-dimetil-amino-3-ctil-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-9-ol izomerkeverék (6a, 9a, 9ß és 6(3, 9a, melyet a 30. példában leírt redukció során a 6a-dhnetil-amino-3-etil-3-azabiciklo[3.3.1 ]monán-9a-ol átkristályosításl anyalúgjaiból nyertünk vissza) 100 cm3 kloroformmal készített oldatához 15 C alatti hőmérsékleten 9,93 g benzoil-oldatot adagolunk 10 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órát állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk 100 cm3 vízben és koncentrált sósavval pH 3 -ra savanyítjuk, majd háromszor 50 cm3 diklórmetánnal extraháljuk a nem bázikus termékeket. A vizes bázist kálium-karbonáttal pH 8-ra lúgosítjuk és háromszor 50 cm3 diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk madj a szárítószer kiszűrése után az oldószert ledesztilláljuk. A maradék sűrű olaj, mely két észterizomerl tartalmaz. Az. észterizomer keverékből szokásos módon leválasztott dihidrokloridsó metanolból való háromszoros átkristályositás után nyerjük a 6(3-dimetil-amino-3-etil-9a-benzoil-oxi-3-;iz.abiciklo[3.3.1 jnonán-dihidrokloridot, mely 126 -178°C-on olvad bomlás közben. 32. példa 2,3 g 6a-dimetil-amino-3-etil-azabieiklo[3.3.1 ]nonán-9a-ol és 3,3 g fcnilecetsav-etilészter elegyéhez 0,1 g férnnátriumot adunk apró forgácsok alakjában, majd a reakcióelegyet 90-100°C közötti hőmérsékleten 1,7 kPa nyomáson tartjuk 4 órát. A vákuum megszüntetése után 50 cm3 10%-os vizes sósavat adunk hozzá, majd a fcnilecetsav-etilészter felesleget kétszer 50 cnr éterrel extraháljuk. A vizes részt kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és az elváló észter-bázist háromszor 50 cm3 diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szürletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból a szokásos módon dihidrobromjdsót képezünk. így 84,6%os termeléssel kapjuk a 6a-dimetil-amino-3-etil-9a-fcnilacetiloxi-3-azabicik]o[3.3.1 jnonán-' dihidrobromidot, mely 225-227°C-on olvad bomlás közben metanolból való átkristályositás után. 33. példa 32 g 6a dimctil-amino-3-butil-3-azabiciklo[3.3.1 ]-nonán-9 on és 6(3-dimelll-amino-3-butil 3-azabiciklo[3.3.1 ]nonán-9-on mintegy 80 : 20 arányú elegyét (5. példa) a 30. példában leírt módon 24,8 g 70%-os nátrium-hidro-his/./2-metoxi-ctoxi/-alumináttaJ redukáljuk. A reakcióelegy feldolgozása után egy sűrű olajat kapunk, amelyet vákuumban desztilálunk. így 29,5 (92,2%) színtelen olajat kapunk, amely 6a dimeti)-amino-3-butil-3-azabiciido[3.3.1 ]nonán-9a-ol, 6a dimetil amino-3-butil-3-azabiciklo[3.3.1 ]nonán-9/3-ol, 6(3-dimctÍl-amino-3-butil-3-azabiciklo[3.3.-1 |nonán-9a-ol keveréke. Fp.: 120 126°C/13 Pa. Az izomerelegy hosszabb állás után sem kristályosodik. 34. példa 18,5 g 6-dimetil-amino-3-butil-3-azabiciklo[33.11- -nonán-9-ol sztereoizomerek (6a-9a, 6a, 9ß és 6p, 9a) elegyéhez (33. példa) 100 cm3 kloroformot adunk és hidegvizes hűtés közben 10,82 g benzoflkloridot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órát állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 150 cm3 vízben, koncentrált sósavval pH 3-ra savanyítjuk és a nem bázikus szennyezéseket 3-szór 50 cnr éténél extraháljuk. A vizes részt kálium-karbonát adagolásával pH 8-ra meglúgosítjuk és 3-szór 50 cm3 diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktum és észter komponenseket tartalmazza. A kálium-karbonát további adagolásával a vizes részt pH 10-re lúgosítjuk és további 3-szor 50 cm3 diklór-metánnal extraháljuk. A pH 10-nél kapott extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumbari ledesztilláljuk az oldószert. A maradék sűrű olaj, amely állás hatására kristályosodik. 6a-dimetil-amino-3- -butil-3-azabiciklo[3.3.1 ]nonán-9a-ol 72—73°C-on olvad diizopropil-éterből való kristályosítás és vákuumszublimálás után. A 6a-dimetil-amino-3-butil-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-9a-ol szerkezetének helyességét 13C és1 H NMR- spektrumával támasztjuk alá. Az 1 H-NMR-spektrum adatai: 5 /CDC13/, N/3/-/CH2/3-CH3, s, 0,85 ppm, /C/6/-N/CH312, s, 2,22 ppm, C/9/-H, t. 3,82 ppm, CII2, CH, m, 1,0-3,3 ppm. 35. példa A 34. példában leírt szelektív benzoilezési reakció során a vizes rész pH 8-nál végzett extrakciójával nyert extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd ledesztilláljuk az oldószert. A maradék sűrű olaj, mely két észterizomert tartalmaz. Az észterizomer keverékből szokásos módon leválasztott dihidrokloridsó metanolból való kétszeri átkristályosítása után nyerjük a 6(3-dimetil-amino-3-butil-9a-benzoiloxi-3-azabicik]o[3.3.1]nonán-dihidroklidot, mely 273-275°C között olvad bomlás közben. 36. példa 2,8 g 6a-dimetil-amino-3-butil-3-azabiciklo[3.3.1]-nonán-9q-ol-t 30 cm3 vízmentes piridinben oldunk és az oldathoz 15°C alatt hőmérsékleten 3,22 g difenil-acetil-kloridot adagolunk 5 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órát állni hagyjuk. A reakcióelegy feldolgozása megegyezik a 29. példában leírtakkal. A feldolgozás után nyert nyers bázisból a szokásos módon dihldrobromidsót képzünk. így etanolból való átkristályositás után 86,7%-os termeléssel a 6a-dimetil-amino-3-butil-9a-difcnilacetiloxi-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-dihidrobromid-monohidrátot kapjuk, mely 160°C-tól zsugorodva 165-170°C között olvadás közben fokozatosan felhabzik. 37. példa A 6a-dimetil-amino-3-metil-9a-benziloxi-azabiciklo[3.3.1]nonán-t a 10. példában leírt módon 19,8 g 6a-dimetil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1 Jnonán 190 51 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
