190511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklusos vegyületek előállítására
-9a-ol-ból és 12,6 g benzfl-kloridból állítjuk elő. A bázist vákuum-desztillációval tisztítjuk, fp.: 164— 166°C/20 Pa, np = 1,5332, kitermelés 34,5%. A szokásos mádon készített dihidrobromidsó higroszkópos 155-161°C között olvad alkoholból átkristályosítva. dás azpnnal megindul. Az oldatot szobahőmérsékleten 12 órát állni hagyjuk, majd a kivált diasztereomer *ót szüljük és szárítás után metanolból még kétszer átkristályosítjuk. Így 56,5%-os termeléssel nyerjük a (>6o-dimetll-amlno-3-metll-3-azaciklo[3.3.1]nonán-9o-ol di (+)-dibenzol-D-tartarát monohidrátot, mely 14%-150bC-on olvad. [a]?$s = +B3°C (c = 1, metanol). A sóból a szokásos módon, kálium-karbonáttal felszabadított (-)-6a-dimetil-amino-3-metil-3-azabicikio[3.3.1 ]nonán-9a-ol bázis 86—87°C-on olvad n-heptánból átkrlstályosítva [a]”# = -19°C (c = 2, etanol). 39. példa 5.95 g (-)-6a-dimetflamino-3-metil-3-azabidklo[3.- 3.1]nonán-9a-ol 50 cm3 vízmentes plridines oldatához I5°C alatti hőmérsékleten 9,23 g 3,4,5-trimetoxi-benzofl-kloridot adagolunk 10 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órát állni hagyjuk, majd a 29. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A feldolgozás, után nyert (+)-6a-dimetfl-amino-3-metíl-9a/3 4>,5,-trimetoxi-benzoíloxid/-3-azabiciklo[3.3.1=nonán kristályosodik. Op.: 147-150°C etanolból átkristályosítva, [e]3^ + +23° (c * 3, diklór-metán). Kitermelés: 65,4%. A szokásos módon készített, sósqvas sója, mint (+)-6a-dimetil-amino-3-metil-9a/3’,4’,5 ,-trimetoxi-benzoiloxi/-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán dihidrokloríd hemi-hidrát (1/2 H20) kristályosodik és 170—180°C között fokozatos haladás közben olvad meg etanol díizopropil-éter elegyből való átkristályosítás után. (a]”s =+9>0(c = 3,víz). 4G. példa 24 g 6a-dimetil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1]-nonán-9a-ol 150 cm3 etanollal készített oldatához 91,6 g (-)-dibenzoil-L-borkősav monohidrát 300 cm3 etanollal készített oldatát adjuk. A kristályosodás azonnal megindul. Az oldatot szobahőmérsékleten 12 órát állni hagyjuk, majd a kivált diasztereomer sót szüljük és szárítás után metanolból még kétszer átkristályosítjuk. így 60,2%-os termeléssel nyelük a (-)-6a-dimetfl-ainino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1 ]nonán-9a-ol dj-f-)-dibenzoil-L-tartarát-monohidrátot, mely 147-149áC-on olvad. = -81°C (c = 1, metanol). A sóból kálium-karbonáttal a szokásos módon felszabadított (+)-6a-dimetU-amino-3-metil-3-azabíciklo[3.3.1]nonán-9a-ol bázis 78-80°C-on olvad n-hexánból át kristályosítva, [aj” t . *20*^ (c = diklór-rnetán). 41. példa 4.96 g (+)-6a-diuietil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-9a-ol 50 cm3 vízmentes piridinnel készített oldatához 15°C alatti hőmérsékleten 6,92 g 3,4,5 irimetoxJ-benzofl-kloridot adagolunk 10 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órát állni hagyjuk, majd a 29. példában leírt módon dolgozzuk fel. A feldolgozás ,után nyert (-)-6a-dinietil-amlno-3 metfl-9a-(3 ’,4 ,5 ’-trünetoxl-benzofloxl>3 -azabíciklo[3,3.1 jnonán kristályosodik. Op.: 146-147°C, etanolból átkristályosítva, [aj33 => -22°C (c = 3, diklór-metán). A kitermelés 68,8%. A szokásos módon készített, sós^vas sója, mint (-'>6a-dimetil-amino-3-metil-9a/3’,4 ,5 -trimetoxi-benzofloxi/-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-dihidroklorid-hemihidrát (1/2 HjO) kristályosodik és 160-175°C között fokozatosan felhabzás közben olvad meg etanol diizporpü-éter elegyből való átkristályosítás után. iß]s7.s-8>7(c = 3’viz)-42. példa Frissen desztillált l-benzil-4-dimetil-amino-l ,2,5,6- -letrahldro-piridlnt akril-aldehlddel reagáltatunk az 1. példa szerint. A reakcióelegy feldolgozása után 43%-os termeléssíri egy halványsárga olajat kapunk, amely mintegy 80% 6a-dimetll-amino-3 -benzil-3 -azabiciklo[3 3.1 jnorán-9-pn és 20% 6j3-dimetil-amino-3-benzil-3-azabiciklof!3.3.11nonán-9-on sztereoizomerek elegye. Fp.: 140—145°C/13Pa rip = 1,5430 A megfelelő kiindulási anyagot l-benzUri-piperi dinből klinoszorb molekulaszfírő jelenlétében dimelil-amln-gáz bevezetésével az I. példa szerint állíthatjuk elő. így 64%-os termeléssel l-benzil4-dimetil-amino-l,2,5,6-tetraliidro-piridint kapunk. Fp: 130—140°C/53 Pa. 43. példa 138 g 6a-dimeti]-amino-3-benzÜ-3-azabiciklo[3.3.-1 .]nonán-9-on és 6|8-dimetil-amino-3-benzfl-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-9-on 80 : 20 arányú keverékét 350 cm3 vízmentes éterrel elegyítjük és 156,5 g 70%-os nátrium-dihidro-bisz (2-metoxi-etoxi)-aluminát 100 cm3 éteres oldatával redukáljuk a 30. példa szerint. A feldolgozás után nyert nyers amino-alkohol ízomerkeveréket 200 cm3 n-heptánban fonón feloldjuk. Hűtésre főleg 6a-dimetíl-amino-3 -benzil-3 -azabiciklo[3.3.1]nonán-9a-ol-t tartalmazó anyag kristályosodik ki. Acetonból való többszöri átkristályosítás után az amino-alkohol izomerkeverékre vonatkoztatva 33%-os termeléssel nyerjük a tiszta, izomermentes 6a-dimetil-amino-3-benzil-3-azabiciklo[3.3.-l.]nonán-9a-ol-t. Op.: 118-120°C. A 6a-diinetil-amino-3 -benzil-3-azabiciklo[3.3.1]-nonán-9a-ol szerkezetének helyességét NRM-spektrumával és Eu(fod)3 shift-reagenssel felvett NRM-spektrumával támasztjuk alá. Az 1 H-NMR-spektrum adatai: o ICDClsl, 7,26 ppm, s, Ar-H, 3,83 ppm, t, C/9/-H, 3,66 ppm, d, 3,00 ppm, d, Ar-CHJ( 2,18 ppm, s, C/6/N/CH3\i .3,40-1,50 ppm, m, CH2, CH. 44. példa 10,98 g 6a-dimetil-amino-3-benzíl-3-azabiciklo[3.- 3.1]nonán-9a-ol 60 cm3 vízmentes piridinnel készült oldatához 15°C alatti hőmérsékleten 5,06 g benzoil-kloridot csepeg*^tünk be 15 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. A reakcíoe.egy feldolgozása megegyezik a 29. példában leírtakkal. A feldolgozás után 73%-os kitermeléssel nyert bá.190 51 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 n
