190511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklusos vegyületek előállítására
2 egy éjszakát. A kivált kristályos anyagot szűrjük (9.1 g). Az így kapott 6/5-dlinetil-amino-3-metil-9(3/4 -nitro-bcnzofl-oxl/-3 azabiciklo[3.3.1 jnonán-dihidrokloríd 297-298°C-on olvad bomlás közben, vizes metanolból való átkristályosítás után. 25. példa 7,0 g 6a-diinetil-amlno-3-metil-3-azabicik]o[33.1]•nonán-9a-ol és 20,0 g benz0sav-etilészter elegyéhez 0,2 g fémnátriumot adunk apró forgácsok alakjában, majd a reakcióelegyet 90-100°C közötti hőmérsékleten és 6-10 Pa nyomáson tartjuk 13 órán keresztül. A vákuum megszüntetése után 50 cm3 10%-os vizes sósavat adunk hozzá, majd a benzilsav-etilészter feleslegét kétszer 50 cm3 éterrel extraháljuk. A vizes részt kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és az elváló észter-bázist háromszor 50 cm3 kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, a szürletből az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot heptánból átkristályosítjuk. így 86,0%os tenneléssel kapjuk a 6/3-dimetil-amino-3-inetil-9a/benziloil-oxi/-3-azabiciklo[3.3.1]nonánt, amely 115°C-on olvad. A szokásos módon készített dihidroklorid 245— 247°C között olvad bomlás közben metanol-víz elcgyből való átkristályosítás után. 26. példa 39 g 6a-dietil-aiuino-3-metU-3-azabiciklo[3.3.1]-nonán-9-pn és 60-djetil-amino-3-metU-3-azabiciklo[3.3.1 lnonán-9-on mintegy 80 : 20 arányú keverékét (4. példa) 200 cm3 olyan izopropil-alkohollal elegyítjük, amely 35 g alumínium-izopropilátot tartalmaz. A reakcióelegyet egy 50 cm-es Vigreuxkolonnán át lassan desztilláljuk (kb. 5 csepp/pcrc sebességgel). 3 és fél órás dcsztiUáció után az elegyet fél órán visszafolyós hűtő alkalmazásával forraljuk, majd ismét fél órán keresztül lassan desztilláljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 cm3 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal bontjuk és négyzser 50 cm3 diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék halványsárga sűrű olaj, mely a 6a-dietü-amino-3-mctil-3-azabicikJo[3.3.l]nonán-9aol és a 6a-djctil-amino-3-metil-3-azabiciklof3.3.1 jnonán 9/3-ol megközelítőleg 1 : 1 arányú elegye, mely 107—110°C között forr 4 Pa nyomáson. A termelés 81%-os. 27. példa 30 g 6a-dietil-amino-3 metil-3-azabiciklo[3.3.1]-nonán-9a-ol és 6a-dietil-ainino-3-metU-3-azabicik- 1o[3.3.1 jnonán-90-ol kb. 1 : 1 arányú elegyét, melyet a 26. példa szerinti eljárásban nyertünk, felöljük 300 cin’ kloroformban és hidegvizes hűtés közben 18,65 g benzofl-kloridot adagolunk hozzá. A reakdóclcgvet szobahőmérsékleten 24 órát állni hagyjuk. majd vákuumban hepároljuk. A maradékot feloldjuk 300 cm3 vízben, koncentrált sósavval pH 3-ra savanyítjuk és a nem bázikus szennyezéseket háromszor 100 cin3 éterrel extraháljuk. A vizes részt kálium-karbonát adagolásával pH 8-ra ineglúgosítjuk és háromszor 100 cm3 diklór-metánnal extraháljuk. Az exiraktum az észter komponenst tartalmazza. Kálium-karbonát további adagolásával a vizes részt pH 10-re lúgosítjuk és további háromszor 100 cm3 diklór-metánnal extraháljuk. A pH lőnél kapott extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk az oldószert. A maradék sűrű olaj, amely állás hatására kristályosodik. A termék: 6a-dietj]-amino-3-met0-3-azabiciklo[3.3.1 ]nonán-9a-ol. Op.: 728C (heptánból való átkristályosítás és vákuumszubHmálás után). A termelés 82%-os a kiindulási 50%-os izomertartalomra vonatkoztatva. A 6a-diet0-amino-3-met0-azablciklo[33.1 jnonán-9a-ol szerkezetének helyességét 13C és * H-NMR-spektrumával támasztjuk alá. Az 1H-NMR spektrum adatai: 5(CDC13), C/6/NCH2CH3/2, t, 0,93 ppm, C/6/N/CH2CH3/2, q, 2,59 ppm, N/3/-CH3, s, 2,04 ppm, c/9/-H, t, 3,78 ppm. 28. példa A 27. példában leírt szelektív benzoilezési reakció során a vizes rész pH 8-nál végzett extrakciójával nyert extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk az oldószert. A maradék sűrű olajból a szokásos módon dihidrobromidsót képzünk, melyet metanolból kristályosítunk át. így 80%-os térmeléssel (a kiindulási 50%-os izomertartalomra vonatkoztatva) nyeljük a 6a-dlet0amino-3-met0-9/3-benzo0oxi-3-azabiciklo[3.-3.1 jnonán dihidrobromidot. Op.: 245—246°C bomlás közben. 29. példa 4,0 g 6a-dieti]-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1]-nonán-9a-ol-t 50 cm3 vízmentes pirídinben oldunk és az oldathoz 15°C alatti hőmérsékleten 10 perc alatt 3,1 g ciklobexán-karbonsav-kioridot adagolunk. A reakcióelegyet ezután 1 órát szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a piridin nagy részét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 cm3 vízben és 50 cm3 dietil-éterrel extraháljuk a nem bázikus termékek eltávolítására. A vizes részt kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és háromszor 50 cnr diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szürletet bepároljuk és a visszamaradó bázisból a szokásos módon dihidrobromidsót képzünk. Kitermelés: 92,5%. Az így kapott óa-dietil-amlno-3-metil-9a-ciklohexanoiloxi-3-azabiciklo[3.3.1]-nonán-dihidrobromld 242-244°C-on olvad bomlás közben, etanolból való átkristályosítás után. 30. példa 30 g 6a-dimet0-amino-3-et0-3-azabiciklo[33.1]-nonán-9-on és 6(3-dlmeül-amino-3-etll-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-9-on mintegy 80 : 20 arányú elegyét (2. példa) 100 cm3 vízmentes éterben feloldjuk és 15°C alatti hőmérsékleten kb. 1 óra alatt 27 g 70%-os nátrium-dihidro-bisz-2-inetoxl-etoxl/-aluminát 50 cm3 vízmentes éieres oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet ezután 70 cm3 20%-os vizes nátrium-hidroxld-oldattal kezeljük, majd a szerves fázist elválasztjuk és a vizes részt kétszer 50 cm* éterrel extraháljuk. Az extraktumot az elválasztott szerves fázissal egyesítjük, magnézium-szufáttal szárítjuk, majd az oldóír .rt ledesztilláljuk. A maradék sűrű olajat 50 cm5 dUzopropfl-éterben melegen feloldjuk, melyből hűtés hatására a 6a-dlinet0-amlno-3-et0-3-azabiciklo(3.3.1 ]nonán-9a-ol kristályosodik ki, mely 88°C-on olvad düzopropü-terből való át-190 51 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
