190511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklusos vegyületek előállítására
1 190511 2 t) Fenoxl-acetü-kloriddal 75%-os termeléssel a 6a-dimetil-amino-3 -metil-9a-fenoxi-acetíloxl-3 -azabídklof3.3.1 Jnonán-dihidrobromidot állítunk elő. Metanolból átkristályosítva 257-259°C között olvad bomlás közben. 18. példa 7.0 g 60-dimetíl-amino-3-metil-3-azablcikío[3.3.1] nonán-9a-ol 50 cm3 vízmentes piridinnel készült oldatából 8,0 g benzoil-klorid 50 cm3 vízmentes piridinnel készült oldatával a 16. példa szerint 60-dimetil-amino-3metil-9a-benzoíl-oxi-3-azabíciklo[3.3.1 Jnonánt állítunk elő, amelyből szokásos módon dihidrokloridot képzünk. Op,: 300°C (bomlás közben, metanol-víz). Termelés: 86,8%. 19. példa 6/}-dimetil-amino-3-metil-3-azabiclklo[3.3.1 ]nonán-9a-ol felhasználásával a 16. példában leírt módszert követve xantén-9-karbonsav-kloriddal a 6(5- -dimetil-amino-3 -metil-9a/xantén-9 '-karbonil-oxi/-3-azabiciklo[3.3.1 jnonánt állítunk elő, melyből a szokásos módon dihidrokloridot képzünk. Op.: 195°C‘ (bomlás közben, metanol). Termelés: 85,5%. 20. példa 5.0 g 6(3-dimetil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1]-nonán-9a-ol 50 cm3 kloroformmal készült oldatához 20°C alatti hőmérsékleten 4,7 g 4-metil-benzoil-klorid 10 cm3 kloroformos oldatát adagoljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül állni hagyjuk. A kloroformos oldatot ezután vákuumban bepároljuk a maradékot 50 cm3 vízben felvesszük és 5 cm3 tömény vizes sósavval megsavanyítjuk, majd kétszer 50 cm3 dietil-éterrel extraháljuk a nem bázikus termékek eltávolítására. A vizes részt kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és a felszabadult bázist háromszor 50 cm3 diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, szüljük és a szürletct bepároljuk. A visszamaradó bázisból vízmentes éteres hidrogén-kloriddal a szokásos módon dihidrokloridot képezünk. Kitermelés: 83,1%, a dihidrokloridra vonatkoztatva. Az így kapott 6/3-dimetil-amino-3-metil-9a/4 - -metil-benzoil-oxi|-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-dihidroklorid 286°C-on olvad bomlás közben metanolból való átkristályosítás után. 21. példa 6(3-dimetil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1]nonán- 9a-ol-ból különböző savhalogenidekkel az alábbi vegyülctcket állítjuk elő. a) ** Klór benzofl kloriddal 66,0%-os termeléssel készül a 6|?-dimetil-amino-3-metil-9a/4-klór-benzoil-oxi/-3-azabiciklo[3.3.1 Jnonán-dlhidrokloríd. Metanolból átkristályosítva 291-292°C-on olvad bomlás közben. b) 2-Naftoil-kloriddal 88,2%-os termeléssel készül a 6/3-dimetilamjno-3-mctil-9a/2’-naftoi]-oxi/-3-azablciklo(3.3.1 jnonán-dihidroklorid. Metanol-víz elegyből átkristályosítva 294°C-on olvad bomlás közben. 22. példa 14.0 g 6a-dimetil amlno-3 mctil 3-azabiciklo[3.3.1]nonán-9a-ol és 6a-dimetfl-amino-3-metÍl-3-azablciklo[3.3.1 ]-nonán-90-ol kb. 1 : 1 arányú elegyét feloldjuk 100 cm3 kloroformban és 12 g benzofl-kloridot adagolunk hozzá 20°C alatti hőmérsékleten. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kloroformos oldatot ezután vákuumban oepároljuk a maradékot felvesszük 100 cm3 vízben, 20 cm* tömény sósavval megsavanyítjuk, majd kétszer 50 cm3 éténél extraháljuk a nem bázikus termékek eltávolítására. A vizes részt kálium-karbonáttal pH 8-ra lúgosítjuk és a felszabadult bázist háromszor 50 cm3 kloroformmal extraháljuk. Az ilyen pH értéknél végzett extrák - cióval a reakcióelegyből az átalakulatlan 6a-dimetil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1 }nonán-9a-ol mellől a keletkező 6a-dimetil-amino-3-metil-9/3/benzoil-oxi|-3-azabiciklo[3.3.1]nonán szekektíven kivonható. Az egyesített kloroformos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szürletet bepároljuk, a visszamaradó bázisból szokásos módon dihidrokloridot képezünk. Kitermelés: 52,1%. Az így kapott 6a-dimetil-amino-3-meti]-9ű/benzoil-oxi/-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-dihidroklorid 144-146°C-on olvad bomlás közben, alkoholból átkristályosítva. 23. példa 6a-dimetil-amino-3-metil-3-azabicik]o[3.31 Jnonán-9a-ol és 6a-dimetil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1]-nonán-9/3-ol kb. 1 : 1 arányú keverékéből xantén-9- -karbonsav-kloriddal a 22. példában leírtak szerint a megfelelő izomer-komponensre számítva 91,6%-os termeléssel állítjuk elő a óa-dimetil-amino-3-metil-9(3/xantén 9'-karbonil-oxi(-3-azabiciklo[3.3 .-1 Jnonánt, mely 132— 133°C-on olvad diizopropil-éterből való átkristályosítás után. A szokásos módon képzett dihidroklorid 284°C-on olvad bomlás közben, metanolból való átkristályosítás után. 24. példa 145 g6a-dimetÜ-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.I]nonán-9-on és 6/3-dim etil-amino- 3-metil-3 -azabiciklo-[3.3.1]nonán 9-on mintegy 80 : 20 arányú elegy éhez 250 cm3 etanolt és 0,7 g Pt02 . H2) katalizátort adunk. A reakcióelegyet 7,6 MPa induló nyomáson 80°C-on hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogént az amino-keton 3 óra alatt veszi fel. A katalizátor kiszűrése és az oldószer párlása után 144 g színtelen olaja nyerünk, ami a négy lehetséges amino-alkohol sztereoizomer keveréke. Ez 900 cm3 kloroformmal elegyítjük és hűtés közben, 15°C alatti hőmérsékleten 144 g 4-nitro-benzoil-klorid 700 cm3 kloroformos oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot háromszor 100 cm3 10%-os vizes sósavval extraháljuk. A vizes sósavas oldatot kálium-karbonáttal pH 8-ig meglúgosítjuk és háromszor 100 cm* éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük. Az oldószer ledcsztillálása után nyert világosbarna olajat 500 cm3 metanolban feloldjuk és vízmentes alkoholban oldott lüdrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Szobahőmérsékleten 1 órát állni hagyjuk, majd a kivált kristályos részt kiszűrjük (6a-9(1 és 6ß-9a konfigurációjú 4 nitro-benzojl észterek elegye). Az anyalúgot bcpároljuk, a maradékot 300 cm3 etanolban oldjuk és 0-10°C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk & 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
