190511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklusos vegyületek előállítására

■190511

2

3. példa

Frissen desztillált l-butil-4-dimetil-amlno-l,2,5,6- -tetrahidro-piridinből (amelyet l-butfi-4-piperidonból és dimetil-anünból állítottunk elő 77,9%-os termeléssel, fp.: 103-106°C/1,5 kPa) akrfl-aldehlddel az 1. példában leírt módon 44,2%-os ldteimeléssel, egy halványsárga olajat nyerünk, amely 75% 6a-dimetifaniino-3-butfl-3-azabidklo[3.3.1 ]nonán-9-on és 25% ód-dimetfl-amino-3-butfl-3-azablclklo[33.1 ]nonán-9- -on elegye.

Fp.: 110-1 l6°C/7 Pa. njj°= 1,4933.

4. példa

Frissen desztillált l-metíl-4-dietll-amino-l ,2,5,6- -teírahldro-piridint az 1. példa szerint akril-aldehiddel rcagáltatva mintegy 80% 6a-dietil-amino-3-metil-3-azabidk1o[3.3.l ]nonán-9-ont és 20% 6j3-metíl-aminn-3-metil-3-azabicik]o[3.3.1 ]nonán-9-on-t tartalmazó elcgyct nyerünk 26,4%-os termeléssel. Fp.:95-108°C/t3,3 Pa 1,4987

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

1000 g Klinosorb4 molekulaszűrőkhöz 1000 cnis vízmentes dietil-étert, 226 g l-metil-4-piperidont és 219 g vízmentes dietil-amint adunk. A reakcióelcgyet szobahőmérsékleten 4 napig állni hagyjuk, majd a Klinosorb-4-et kiszűrjük és éterrel átmossuk. Az éteres szürletet és mosófolyadékot egyesítjük, ledesztilláljuk róla az oldószert és a maradékot vak u um desz t illádéval tisztítjuk. Így 59,9%-os termeléssel 1 -metil-4-dietll-amino-l ,2,5,6-tetrahidro-piridint kapunk.

Fp.: 88-106°C/l ,5 kPa nf°- 1,4825.

5. példa

Frissen desztillált l-metil4-dibutil-amino-l ,2,5,6- -tetrahidro-piridint akril-aldehiddel reagáltatunk az

1. példa szerint.

A reakdóelegy feldolgozása után egy halványsárga olajat kapunk, amely mintegy 80% 6a-dibutil-amíno-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-9-on és 20% 6ß-dibutil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1 ]nonán-9- -on sztcrcoizomerek elegye. Fp.: 108-112°C/10 Pa. n}/- 1,4850.

A megfelelő kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő;

800 cm3 toluollal 226 g 1 -metil-4-piperidont és

310,2 g dibuiil-amint elegyítünk, majd 0,5 g4-toluolszulfonsavat adunk az el egy he/., melyet ezután vízelválasztó feltét alkalmazásával 8 órán át forraljuk. F.z alatt az Idő alatt a számított mennyiségű víz a vízelválasztó feltétben összegyűlik. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vákuumdesztillációval tisztítjuk. így 50,1%-os termeléssel nyerjük az

l-mctil-4-dlbutil-amino-l ,2,5,6-tetrahidro-piridint. Fp.: J30 138°C/1,73 kPa, njjc 1,480.

6. példa

240 g 6adiinetll-amino-3-nietil-3-azabiciklo{33.1]-nonán-9-on és 6fl-meti]-amino-3-metil-3-azabiciklo(3.3.1 ]nonán-9 un 75 : 25 arányú keverékét 600 cm* vízmentes éterre] elegyítjük és 233 g 70%-os nátriuni-dlíűdro-bisz(2-metoxi-etoxi)-alüminát iOO cm5

vízmentes éteres oldatát csepegtetjük hozzá 15°C körüli hőmérsékleten 3 óra alatt. A reakcióelegyet ezután 500 cm3 20%-os vizes nátrium-hidroxid-ol- 5 dattal kezeljük, majd a szerves fázist elválasztjuk és a vizes részt kétszer 100 cm3 éterrel extraháljuk. Az extraktumot az elválasztott szerves fázissal egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, A maradék sűrű olajat 300 cin3 diizopropfl-éterben melegen feldőljük, mely- 10 bői hűtés hatására 6a-dimeti]-aniino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1}nonán-9a-ol és 6a-dimetfl-amino-3-metfl-3-azabidklo[3.3.1]nonán-90-ol keveréke válik ki.

A kristályos terméket még kétszer kb. négyszeres mennyiségű díizoproil-éterből átkristályosítva nyereg jük a 90-izomertő] mentes 6a-dimetií-amino-3-me-0 til-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-9a-ol-t, mely 119°C-on

olvad.

A 6a-dimetil-amlno-3-metil-3-azabidklo[3.3.1]nonán-9a-ol szerkezeteiének helyességét NMR-spektrumával és Eu(fod)3 shift-reagenssel felvett NMR-spek- 20 trumával támasztjuk alá. Az 1H NMR-spektrum adatai: ô (CDCI3), 3,8 ppm, t, C(9)-H, 2,19 ppm, s, C(6)N(CH3>2, 2,07 ppm, s, N(3)CH3, 3,25-1,5 ppm, m, CH, CH2.

25

30

35

40

45

50

55

60

7. példa

A 6|3-dimetÜ-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1 ]nonán-9a-ol-t a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő a redukciót kővető első diizopropil-éteres áticristályosítás anyalúgjából. Az anyalúgot bepároljuk és a maradékot 30 cm-es fémháló töltetes kolonna alkalmazásával vákuumban frakcionáljuk. A 6j3-dimetil-amin 0-3 -metil-3 -azabiciklof 3.3.1 ]nonán-9a-o] 74-75°C- on forr, 2,7 Pa nyomáson, desztüláció után bekristályosodik, Op. 38-40°C.

A 60-dimetil-amjno-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-9a-ol szerkezetének helyességét NMR-spektrumával és az Eu-(fod)3 shift-reagenssel felvett NMR-spektrumával támasztjuk alá.

Az ^l-NMR-spektrum adatai: 5 (CDC13), 3,61 ppm, t, C(9)-H, 2,27 ppm, s, C(6)CH3)2, 2,07 ppm, s, N(3)CH3,3,09-1,25 ppm, m, CH, CH2.

8. példa

A 6a-dimetil-amino-3-meti]-3-azabiciklo[3.3.1 )nonán-90-ol-t a 22. példában leírt benzoil-észterből a következőképpen állítjuk elő tiszta, izomennentes állapotban:

4,0 g 6a-dimetil-amino-3-metil-9ű-benzoil-oxi-3- -azabiciklo[3.3.1 jnonán dihidrokloridot 25 cin3 etanolban oldunk és 20 cm3 25%-os vizes nátrium-hjdroxid-oldatot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 3 órát állni hagyjuk, majd az elegyről az alkoholt ledesztilláljuk, a maradékot kálium-karbonáttal telítjük és 3-szor 30 cm3 kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrés után bepároljuk, A maradék fehér kristályos anyag, amely vákuumszublimálás után l]l°C-on olvad. A termelés 94,7%-os.

A szokásos módon készített dihidrokloridja 256°C-on olvad bomlás közben (alkoholból), A 6a-dimetil-amino 3-metil-3-azabiciklo[3,3,l ]nonán-9|8- -ol szerkezetének helyességét NMR-spektrumával és ■ az Eu(fod)3 shift-reagenssel felvett NMR-spektrumávű támasztjuk alá. Az 1 H-NMR-spektrum adatai: 6 (CDCI3), 3,46 ppm, t, /C/9/-H, 2,19 ppm, s, 0)6/

5