190511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklusos vegyületek előállítására
1-CHj/j, 2,09 ppm, s, N/3/-CHs, 2,81-1,5 ppm, m, CH, CH,. 9. példa A 60-dlmetü-andno3-metil-3-azablciklo[3.3.1 jnonán-90-ol-t a 24. példában leírt 4-nitro-benzofl-észterből a következőképpen állítjuk elő tiszta, izomermentes állapotban: 4,0 g 60-dimetil-amino-3-metfl- 9(3/4 •-nlt ro-benzofl-oxi/-3 -azabiciklo[3.3.1 jnonán-dihldrokJoridot 20 cm* vízben oldunk és 5,6 g kálium-hidroxidot, majd a kivált észter-bázis feloldására 15 cm* alkoholt adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az alkohol ledesztillálása után a maradékot háromszor 30 cm* kloroformmal extraháljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradék színtelen Igen sűrű olaj. n 1,5125. A termelés 96%-os. A szokásos módon készített dihidrokloridja 286-288°C-on olvad bomlás közben (alkoholból). A 60-dimetí]-amino-3-metil-3-azabiclklo[3.3.1 jnonán-9(3-ol szerkezetének helyességét NMR-spektrumával és az Eu(fodd)3 shift-reagenssel felvett NRM-spektrumával támasztjuk alá. Az 1 H-NMR-spektrum adatai: ő(CDClll), 3,92 ppm, t, C(9)-H, 2,17 ppm, s, C(6)N<CHs)j, 2,11 ppm, s, N(3)CH3, 2,81-1,35 ppm, m, CH, CHj. 10. példa 9,0 g 6a-djmetil-ajnino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.11- -nonán-9a-ol 100 cm3 vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogén atmoszférában 2,4 g nátrium-hidridet adunk. A spontán hidrogénfe^lődés lelassulása után a reakcióelegyet 30 percig 60 C-on kevertetjük, majd egy adagban hozzáadunk 11,0 g fluor-benzolt. A reakcióelegyet ezután 60-100°C között néhány órán keresztül melegítjük. A reakció befejeződése után az clegyet 20 cm3 etanollal hígítjuk. a nátrium-hidrid feleslegének elbontására, majd 15 cm3 tömény vizes sósavval megsavanyitjuk és vákuumban bepárojjuk. A maradékot 50 cm3 vízben oldjuk és ebből a nem-bázikus termékeket kétszer 50 cm3 éterrel extraháljuk. A vizes részhez kálium-karbonátot adunk, amíg olajos fázis válik el, majd ezt háromszor 50 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres cxtraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, a szűrt oldatot bepároljuk és a visszamaradó bázist vákuumdesztiilációval tisztítjuk. Az így kapott 6a-dimetíl-amino-3-metil-9a-fenoxi-3-azabiciklo[3.3.1]nonán 107°C-on forr 2,7 Pa nyomáson. ni)5- 1,5408. Kitermelés: 84,2%. A desztillált bázisból fumársawal a szokásos módon fumarátot képezünk, amely 161-162°C-on olvad gyenge bomlás közben (etanolból átkristályosítva). 11. példa A 10, példában leírt módon állítjuk elő 1 mólekvivalens 6a-dirnetil-amino-3-metÍl-3-azabiclklo[3.-3.1 jnonán-9a-ol és 1,5 mól-ekvivalens aril-fluoríd felhasználásával az alábbi 9a-arjloxi-származékokat: a) 6a-dlmetfl-ainino-3-metfl-9a/2 -klór-fenoxi)-3 aza-bicikJo(3.3.I jnonán-dihidroklorid. Op.: 247-249°C (bomlás közben, etanol-aceton észter). termelés: 93,6%. b) 6a-dimetfl-amlno-3-mctfl-9a/3 -klór-fenoxi/-3-azabiciklo[3.3.11nonán-monohidroklorid. Op.: 165- 1676C (bomlás közben, etanol-éter). Termelés: 82,9%. c) 6a-dlmetfl-amino-3-metfl-9a/4 ’-klór-fenoxi/-3 -azabiciklof3.3.1 jnonán-fumarát. Oo. 172-173°C (gyengén bomlik, etanol-aceton), Termelés: 94,7%. d) 6a-dlinetil-amino-3-metíl-9a/3’,4 -diklór-fenoxi/-3- -azabiciklo[3.3.1]nonán-fumarát. Op.: 171-172°C (gyengén bomlik, etanol). Termelés: 99%. A bázis 87-88°C-on olvad (di-izopropjl-^ter-hexán). e) 6a-dimetil-amino-3-metil-9a/2 ,4 -dibróm-fenoxi/-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-dihidroklorid. Op.: 130°C felett zsugorodik, 136°C-on felhabzik (etanol). Termelés: 86,9%. f) 6a-dimetíl-amino-3-metfl-9a/3’-trifluormetil-fenoxi/-3o-azabiciklo[3.3.1 jnonán-fumarát. Op.: 158— 159°C (gyengén bomlik, etanol-éter). Termelés: 81,3%. A bázis színtelen olaj, fp.: 115°C/2,7 Pa, nK5* 1,502 í. g) 6a-dimetil-arnino-3-metil-9ç/4 -metil-fenoxj/-azabiciklo[3.3.1]nonán-fumarát. Op. 157— 159°C (gyengén bomlik, etanol-aceton-éter). Termelés: 43,1%. h) 6a-dimetíl-amino-3-metil-9a/4’-fenil-fenoxi/-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-dihidroklorid. Op.: 260°C (bomlik, etanol). Termelés: 93,7%. A bázis 91°C- on olvad (aceton). 12. példa A 6a-dimetil-amino-3 ~metil-9a/benzhidri!-oxi,'-j - azabiciklo[3.3.1]nonán fumaTátot a 10. példában leírt módon állítjuk elő 9,0 g 6a-dimetil-amino-3- -metil-3-azabidk]o[3.3.1 jnonán-9a-ol-ból és 24,7 g benzhidril-bromidból. A kapott bázist fumaráttá alakítjuk és etanolból átkristályosítjisk. Op. 160—161°C, bomlás közben. A termelés: 41,7%. 13. példa 7,0 g 6d-dimetil-amino-3 -metll-3 -azabicikío[3.3.1 j-nonán-9a-ol 50 cm3 vízmentes dimetll-formamídos oldatából és 10,0 g fluor-benzolból a 10. példa szerint 60-dimetil-amino-3-meti]-9a-fenoxj-3- -azabiclklo[3.3.1]nonánt állítunk elő, amelyből vízmentes éterben oldott hidrogén-kloriddal a szokásos módon dlhidrokloridot képezünk. Op. 287°C (bomlik, metanol). Termelés: 72,6%. 14. példa ~ A 7. példában leírt 6ß-dimetil-amino-3-metil-3- -azabiciklo[3.3.1]nonán-9a-ol felhasználásával, a 10. példában leírt módszert követve a 60-dimetil-amino-3-metil-9a/3 ’-trífluormetil-fenoxi/-3 -azabicikio[3.3.-1 ■jnonán-dihidro-kloridot állítunk elő. Op. 2656C (bomlik, etanol). Termelés: 77,1%. 15. példa A 6/?-dimetil-amino-3-metíl-9aíberi7dhidri}-oxl/-3- -azabiciklo[3.3.1 jnonán-dihidrokloridot a 10. példában leírt módon 5,0 g 6/i-dimetíl-amlno-3-mctIl-3- -azablclklo[3.3.1 ]nonán-9a-ol-ból és 10,0 g benzhidril-bromidból állítjuk elő. A bázist a szokásos módon dihidrokloriddá alakítjuk és etanolból átkristályosítjuk. Op. 237—238°C, Termelés: 78,3%. 19051 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
