190511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklusos vegyületek előállítására
1 .190511 2 vibU kristályosítással tisztítható. A kristályosítási, és adott esetben átkristályosításl anyaiúg(ok)ból frakdonált desztílládóval a 60,9a-izomer teljes mennyisége kinyerhető. * A frakdonált desztflládó maradékát elenyésző mennyiségben 60,90-izomer, valamint a 6a-9a- és 6a,90-lzomer kb. 1 : 1 arány.) elegye alkotja. A feldúsult 6a,90-izomer kinyerhető oly módon, hogy klorofonnos közegben egy karbonsavkloriddal, előnyösen benzoflkloriddal vagy 4-nitro benzoS-kloriddal, vagy xantén-9-karbonsavkloriddal acilezzük, amikoris csak a 6a,90-izomer acilezödik szelektíven. A kapott terméket izolálhatjuk (R4 helyén -OOC-R® csoportot tartalmazó 1 általános képletű vegyidet, melyben az R* észterezőcsoport = fenil-nitro-fenil vagy 9-xantenil-csoport, vagy kívánt esetben hidrolízissel a megfelelő 6: :,9j3-ol-lá alakítjuk vissza, és kívánt esetben más észterét képezzük. A másik előnyös mód az izomerek elválasztására szelektív észterezésen alapul. Alapja az a megfigyelésünk, hogy a 9-ol-jzomerkeverék főtömegét alkotó 6a,9a-o\ kloroformos közegben nem acilezhető pl. 4-nitro-benzoesawal, vagy acilezésre képes származékával. Ha tehát az izomerkeveréket acilezzük, akkor a 6a,9a-ol változatlan marad és sója formájába)) kinyerhető, a többi, R4 helyén OH-csoportot tartalmazó vegyidet pedig észterkeverékké alakul (R4 = -OCC-R5 csoport), és a változatlan 6a, 9a-ol mellől extrahálható. Az acdezést követően a reakdóelegyet 7,5-8,5 pH értéken éter-típusú oldószerrel extraháljuk, majd az extraktumot bepároljuk. A maradékból sósavval választható le a 6a, 90 és 60, 9a észterek keveréke. Ezek elkülönítése után kapott anyalúgból pedig bepárlás, majd alkano]os oldás után kristályosítható ki a 60,9(3-észter. A kapott észterek kívánt esetben a megfelelő 9-ol-lá hidrolizálhatók, és más észterré alakíthatók. A kapott 9-ol izomereket ezután éter-, vagy észter-típusú vegyületekké alakítjuk át. Éter-típusú vegyületek előállítása esetén az R4 helyén OH-csoportot tartalmazó I általános képletű vcgyületet egy III általános képletű vegyidettel reagáltatjuk. A reakciót szerves oldószerben, előnyösen dipoláros-aprotikus oldószerben, főként dimetilformamidban végezzük. A reakciót végezhetjük savmegkötő jelenlétében, amikoris közvetlenül az I általános képletű étertípusú vegyületeket kapjuk. Az eljárás egy előnyös foganatosítás! módja szerint azonban a 9-ol-t a III általános képletű vegyületté való alakítás előtt 9-alkoholáttá alakítjuk. Az alkoholáttá alakítás legelőnyösebb módja az alkálifém-hldriddel való reagáltatás. III általános képletű vegyidéiként X helyén fluor-atomot tartalmazó vegyületet célszerű alkalmazni, ha R5 arfl-típusú éterező-csoportot jelent. Egyéb esetekben X helyén klórvagy brómatomot tartalmazó ül általános képletű vegyületeket is alkalmazhatunk. A reakcióelcgy feldolgozását a nátrium-hldrid (vagy más alkáUfém-hidrid) fölöslegének elbontása után végezzük, és a kapott éter-típusú terméket pl. extrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel izoláljuk, majd kívánt esetben gyógyászatiig elfogadható sóvá alakítjuk. Észter-típusú vegyületek előállítása esetén az R4 helyén OH-csoportot tartalmazó I általános képletfl vegyületet egy n általános képletű karbonsavval, vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk. Acilezésre képes származékként elsősorban a savak halogenidjei vagy reakcióképes észterei jöhetnek számításba. A reakciót szerves oldószerben hajtjuk végre. Ha az acdezést a II általános képletű sav átészterezésre képes észterével célszerűen rövidszénláncú alkllészterével végezzük, adott esetben az átészterezést elősegítő katalizátort is alkalmazunk. Az aeflezés adott esetben szelektív, azaz Izomerkeverék aeflezése esetén a 6a,9a-ol kloroformos közegben nem aefleződik. Ez a megfigyelés az Izomerek elválasztására is felhasználható. A kapott terméket önmagában Ismert módszerekkel Izolálhatjuk, és kívánt esetben gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sókká alakítjuk. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 193 g frissen desztillált l-metü-4-dimetfl-amino-1,2,5,6-tetrahidro-piridint 300 cm9 dioxánban oldunk és az oldathoz keverés közben 77 g akrü-aldehid 300 cm3 dioxános oldatát csepegtetjük be 0 és 5°C közötti hőmérsékleten íf óra alatt. A reakdóelegyet egy'éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. így 74,7%-os termeléssel egy világos-sárga olajat nyerünk, mely 70-80% 6a-dimetd-amíno-3-metíl-3 -azabiciklo[3.3.1 Jnonán-9- -on és 20-30% 6(3-dimetü-aniino-3-metfl-3czablciklo-[3.3.1]nonán-9-on (IV általános képletű sztereolzomerek)elegye. Fp. 80—100*0/10 Pa. A megfelelő, V általános képletű kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1000 g Klinosorb-4 molekulaszűrőhöz 500 cm3 vízmentes dietflétert és 226 g l-metil-4-piperidont adunk, majd folyamatosan dimetil-amint buborékoltatunk át a reakcióelegyen olyan sebességgel, hogy a reakdó elején az elegy lassú forrásban legyen. A dimetfl-amin gáz bevezetést három napon át, háromszor 8 órán át folytatjuk, majd a Klinoszorb-4-et kiszűrjük és éterrel átmossuk. Az éteres szürletet és mosófolyadékot egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot vákuumdesztilládóval tisztítjuk, így 70,0%-os termeléssel l-metü-4-dimetfl-amíno-1,2,5,6-tetrahidro-plridint nyerünk. Fp.: 78-82°C/l ,66 kPa. 2. példa Frissen desztillált 1-etil-4-dimetil-amino-l ,2,5,6- -tetrahidro-pirfdjnből akril-aldehiddel az 1. példa szerint 48,8%-os termeléssel egy színtelen olajat nyerünk, amely 80% 6a-dimetil-amino-3-etfl-3-aza- Hclklo[3.3.1]nonán-9-on és 20% 6/3-dimeti]-amino-3- -etíl-3-azabiciklo[3,3.1 ]nonán-9-on elegye. Fp.: 90-95°C/2,6 Pa. n p = 1,4980. Az 1. példában leírttal azonos módon 90 g 1 -etíl-4-piperidonból három nap alatt, összesen 20 órás dimctil-amin gáz bevezetéssel, 73,5%-os termeléssel állítjuk elő az V általános képletű kiindulási anyagot, az 1 etÜ4-dimetil-amlno-l ,2,5,6-tetrahidro-plridint, Fp.: 90-93°C/l,47 kPa n^> 1,4931. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
