190511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklusos vegyületek előállítására
2 1644 (17k példa) 1,4 1645(171. példa) 1,2 1648 (17m példa) 1,0 Ar orális aktivitást is vizsgáltuk akonitin-aritmia modellen, ahol a vegyületek szintén mutattak aktivitást. A vegyületek, és különösen az 1529 számú vegyület 20 mg/kg p. o, dózisban tartós aritmlagátló hatást mutatott Wlstar patkányokon. Valamennyi vegyület erős helyi érzéstelenítő tulajdonsággal is rendelkezik izolált béka nervus ischiádicuson vizsgálva. A lidokainnál mintegy 4-szer hatékonyabb az 1542. számú vegyület és még a leggyengébb helyi érzéstelenít ők közé tartozó 1539. sz. vegyület is kb. a lidocainnal egyező hatékonyságú. A vegyületen nem rendelkeznek 0-blokkoló aktivitással, és esetleges Ca-antagonista hatással csak olyan koncentrációban kell számolni néhány vegyület esetében (1547, 1539), melyben már igen erős negatív inotrop hatást is kifejtenek. A szív elektrofiziológiai paraméterekre kifejtett hatásuk helyi érzéstelenítő aktivitásukkal magyarázható (ingervezetési idő, refrakter periódus növelése). E tekintetben szinte valamennyi vegyület hatékonyabb, mint a ldnidin, az erős lokal-anesztetikus hatású 1542. sz. vegyület kb. ötszörösen felülmúlja a kinidin elektroflziológiai aktivitását. A vegyületek várható terápiás dózisa klinikai alkalmazáskor 0,5-1 mg/kg intravénásán, és 10 mg/kg orálisan. A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű új azabiciklo[3.3.1]nonán-származékok, izomerjeik és gyógyászatilag elviselhető savaddiciós sóik előállítására - ebben a képletben R*, R2 és R3 1-4 szénatomos alkflçsoportot, vagy egyikük benzilcsoportot és a másik kettő 14 szénatomos alkflçsoportot, és R4 hidroxilcsoportot,-O-R* vagy-OOC-R8 általános képletű csoportot jelent, ahol R* adott esetben egy vagy több halogénatommal, trlhalogénmetU-csoporttal, vagy 14 szénatomos alkflcsoporttal helyettesített Tenfl-(csoport, vagy difenfl- vagy benzhidrfl-csoport lehet, és R* 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal 14 szénatomos alkfl- vagy alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített fenflesoport, vagy adott esetben hidrogénezett, vagy halogénatommal, vagy alkoxicsoporttal helyettesített cinnamilcsoport, vagy benzhidrfl- vagy 1,1-difenil-hidroximetil-csoport, fenoxl-(14 szénatomos) alkflcsoport, vagy heterogyürűs csoportként tenflvagy 9-xantenfl-csoport lehet - oly módon, hogy egy olyan új 1 általános képletű vegyületet, melyben R4 hidroxilcsoportot jelent és R1, R2 valamint R3 ■ már megadott jelentésű vagy ennek la, Ib, Ic vagy Id általános képletű izomerjét egy ül általános képletű vegyülettel vagy egy II általános képletű karbonsavval, vagy acelizésre képes származékával reagáltatjuk - a reagensekben R* és R* jelentése az 1 általános képletná megadottal egyező, és X halogénatomot Jelent - és a kapott termékek bármelyikét kívánt esetben izomerjelre választjuk szét majd kívánt esetben gyógyászatflag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. Az R4 helyén hldroxflcsoportol tartalmazó I általános képletű enaminbó] (tetrahldro-piridin-származékl indulunk ki, melyet önmagában ismert módszerekkel VI és VII általános képletű vegyületek reakciójával állítunk elő. A jó kitermelés elérése érdekében vízmegkötőszerként mólekulaszűrőt (pl. Klinosorb 4-et) alkalmazhatunk, és/vagy a keletkező vizet adott esetben katalizátor jelenlétében azeotrop desztfllációval eltávolítjuk. Katalizátorként pl. 4-toluolszulfonsavat alkalmazhatunk. Az V általános képletű enamint akrfl-aldehiddel reagáltatjuk, és eredményül az új IV általános képletű azabiciklo[3.3.1]nonán-9-ont kapjuk. A lÿ. általános képletű vegyületben a 6-os helyzetű -NR2 szubsztituens a- vagy fl-térállású lehet, a IV általános képletű vegyület tehát két izomer keveréke, melyeket kívánt esetben szétválasztunk, vagy az izomerkeverékből állítjuk elő az I általános képletű vegyületeket. Az utóbbi megoldás az előnyösebb. Ha mégis a IV általános képletű izomereket kívánjuk szétválasztani, akkor erre a gázkromatográfiás módszer alkalmas. Hy módon állapítható meg az is, hogy a kisebb retenciós idejű 6a-izomer van túlsúlyban (kb. 70-80%) a keverékben. Ezután a IV általános képlettel jellemzett 6aés/vagy *6c-izomer(eket) redukáljuk. A redukciót katalitikus hjdrogénezéssel, fémalkoholátokkal, vagy komplex-fémhidrfdek segítségével szerves oldószer jelenlétében végezzük. Katalitikus hidrogénezésnél valamely hordozóra felvitt platinát, flletäeg platinacsoportba tartozó fémet, vagy Raney nikkelt, vagy platina-oxidot alkalmazunk alkanol típusú oldószerben. Fémalkoholátok esetében előnyös az alumíniumizopropflát alkalmazása izopropfl-dkoholban. Komplex fémhidddes redukció esetén valamely alkálifém-bórhidrfdet, vagy előnyösen nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminátot alkalmazunk aprotikus oldószer jelenlétében. A redukciós lépésben, amennyiben IV általános képletű vegyületek izomerkeverékéből indultunk ld, négy sztereoizomer keverékét kapjuk termékként, (la) képlettel jelöltük a 6a,9/3-izomert, (Ib) képlettel, a 60,90-izomert, 0c) képlettel a 60,90-izomert és 0d) képlettel a 6a,9/5-izomert. Mint a képletsorból is látható, a 9-es helyzetű C-atom szempontjából 9a konfigurációnak nevezzük azt az esetet, amikor a 9-es helyzetű OH-csoport (vagy OR4-csoport) a 6-helyzetű diszubsztituáit amino-csoporttal egyező térfélre néz, és 9/ konfigurációnak nevezzük azt az esetet, amikor a 9 helyzetű OH-csoport (vagy OR - -csoport) a 6-helyzetű diszubsztituáit amino-csoporttal ellentétes térfélre néz. A négy izomeT keverékéből álló 9-ol izomer-arányának megállapítása, illetőleg szétválasztása például a következő módokon történhet : Gázkromatográfiásán (carbowax 20M ♦ 2% káliumhidroxidból kialakított oszlop) megállapítható, hogy az izomerelegynek kb. 70%-a 9a térállású, s ezen belül a 6a,9a-izomer van túlsúlyban (a 6j3,9a-izomer kevesebb). A maradék kb. 3Ö%oi a 9ß térállású izomerek teszik ki, s ezen belül a 60,9/3-izomer elenyésző mennyiségben van jelen a túlsúlyban lévő 6a,9/3-izomer mellett. Az egyik előnyös mód az izomerek elválasztására . abban áll, hogy a 9-ol izomerkeveréket először alkalmas aprotikus oldószerből, célszerűen diizopropil-éterből kristályosltjuk. Ily módon a 6a,9a-izomer főtömege szelektíven kikristályosltható, és to-19051 5 10 15 20 25 30 35 ? 40 45 50 55 30 3
