190511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklusos vegyületek előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új antiaritmiás azabiciklo-[3.3.1 ]nonán-származékok, lzomeijelk és gyógyászatiig elviselhető saviddiciós sóik előállítására - ebben a képletben R‘, R2 és R* 14 szénatomos alkflcsoport, vagy egyikük benzil-csoportot és a másik kettő 14 szénatomos alkflcsoport, és R4 hidroxflcsoportot,-0-R* vagy ■OOCR4 általános képletű csoportot jelent, ahol R5 adott esetben egy vagy több halogénatommal, trlhalogénmetil-Ooporttal, vagy 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil- vagy benzil-csoport, vagy difenfl- vagy benzhidrilcsoport lehet és R4 3-6 szénatopios cikloalkilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal, 14 szénatomos alkJl- vagy alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, fenfl-(l- 4 szénatomos) alkflcsoport, vagy naftilcsoport, mely adott esetben hidrogénezett, vagy halogénatommal szubsztituált, vagy adott esetben halogénatommal vagy alkoxicsoporttal helyettesített cinnamil-csoport, vagy benzhidril- vagy 1,1-difenfl-hidroximetil-csoport, fenoxi-(14 szénatomos) alkflcsoport, vagy heterogyűrűs csoportként tenfl-, vagy 9-xantenflcsoport lehet. Az előállított új azabiciklo[3.3.1]nonán-származékok tehát — R2 és R3 definíciójából következően - 6-os helyzetben dialkil-amino-, vagy N-alkil-N-benzfl-amíno-csoportot tartalmaznak és hatásukat tekintve kitűnő aritmia-gátlók. Az irodalomból ismert azabiciklo[3.3.1]nonán származékok ezzel szemben a 6-os helyzetben heterociklusos helyettesítőt hordoznak, és más, vagy nincs megadva a felhasználási területük. A. Z. Britten és J. O’Sullivan [Chem, and Ind. 15, 336, (1972) és Tetrahedron 29, 1331 (1973)] kizárólag új kémiai szerkezet-vizsgálati eredményeket közölnek. A 42- -25896 publikációs számon közzétett japán szabadalmi bejelentés láz- és fájdalomcsillapító hatású, az 1 557 671 számú francia szabadalmi leírás pedig vércukorszint-csökkentő és központi idegrendszert stimuláló hatású azabiciklo[3.3.1]nonánokat ismertet. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új gyógyhatású vegyületek az (V) általános képletű tetrahidropiridin-származékokból kiindul va, IV általános képletű vegyületeken át állíthatók elő. Az V általános képletben R1, R2 és R3 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező. Az V általános képletű vegyületek közül az R , R2 és Rs helyén metflcsoportot tartalmazók ismertek, a többiek újak. Előállításukat egy VII általános képlettel jellemezhető ámln és egy VI általános képlettel definiált piperidon reagáltatásával végeztük, és az előállításmódot a példákban részletesen megadjuk. A VI általános képletben R1 és a VII általános képletben R2 valamint R3 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező. Az V általános képletű tetrahidro-piridin-származékot akrfl-aldehiddel reagáltatva kapjuk a IV általános képletű azabicik-10[3.3.1]nonán-0-on-származékot (R*, R2 és R* jelentése változatlan), majd ezt redukálva oly I általános képletű vegyiueteket kapunk, melyekben R4 * hidroxilcsoport, és R1, R2, valamint R* a már megadott jelentésű. Ha az R4 helyén hidroxflcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol X halogénatomot jelent és R* éterező csoport - akkor R4 helyén -0RS szubsztituenst tartalmazó, étertípusú vegyületeket kapunk. Ha az R4 helyén hidroxflcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet II általános képletű karbonsavval, vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk, akkor R4 helyén -OOC-R* szubsztituenst tartalmazó észtertípusú vegyületeket kapunk (R4 az I általános képletnél már megadott jelentésű). Az előállított IV és I általános képletű vegyületek valamennyien újak. A jelen szabadalmi leírásban szereplő vegyületek kitűnő farmakológiai hatásokkal rendelkeznek. Különösen a szív ritmuszavarait befolyásolják előnyösen. Az antiaritmiás aktivitást a szokásos módon akonitinnel kiváltott szív-ritmuszavar felfüggesztésén vizsgáltuk Wistar patkányokon (Fekete M. és Borsy I. Med. Exp. Basel, 10 : 93, 1964). Refrencia anyagként a gyógyászatban eredményesen alkalmazott Lidocaint használtuk. Az állatok kezelése intravénásán történt. Ugyancsak intravénás kezelés mellett határoztuk meg a toxicitási' értéket egereken néhány esetben, hogy meghatározzuk a terápiás indexet. Az 50%-os aritmiagátló (ED50) és az 50%-os elhullást okozó dózisokat (LD50) a következő táblázat mutatja. A táblázat tartalmazza továbbá a terápiás-indexet és a Lidocain terápiás indexéhez (melyet 1-nek vettünk) arányított index viszonyt. A vegyület száma mg/kg Terá-Index-és a példa, ed5C , LDjo LDjo/ (Lidoamelyben EDjo cain = 1-szerepel hez arányítva) Lidocain 7,7 25,1 3,26 1 1528 ( T6. példa) 0,68 1529 ( 17c példa) 0,15 35,2 234,0 71,8 1530 ( *17d példa) 1,8 1531 ( T7f példa) 1,0 1533 ( 10. példa) 1,4 1534 ( ^1 le példa) 1,1 1535 ( [llb.példa) 2,5 1536 ( 11 a példa) 1,8 1537 ( *1 ld példa) 4,0 1539 ( [llf. példa) 0,25 64,0 256,0 783 15401 '12 példa) 0,4 1541 1 '22. példa: 6a, 90 izomer) 3,5 15421 [18. példa) 0,43 21,7 503 153 1543 < [19. példa) 0,6 1544 ( 13. példa) 1,4 15451 [14. példa) 1,8 15471 23. példa: 6a, 90 izomer) 0,71 363 51,1 15,7 15481 (1 lg. példa) 2,5 16581 [21a példa) 23 17971 f 17g példa) 0,45 17991 [17a. példa) 1,1 1800! (17b .példa) 0,75 1801 1 [17e példa) 0,7 1840! (21b példa) 0,95 1641 1 [17h példa) 0,55 1642! 16431 (17i példa) [17j példa) 03 1,2 190 51 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
