190509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-piperidino-propanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 509 2 i/onipekotinsav és 1200 ml ecetsavaiihidrid elegyet a visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk 2 órán át, majd állni hagyjuk egy éjszakára. A kristályosodni kezdő elegyhez másnap 1 liter etil-étert adunk hozzá, szüljük, és a szürcdéket négyszer 500-500 ml éterrel mossuk, majd elkülönítjük, és izopropil-éter : izopropil-alkohol 40 : 60 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Először 153 g, másodszor 141 g N-acetil-izonipekotinsav , válik ki: olvadáspontja 148°C. A fenti vegyület 141 grammját 860 ml tionll-kloridot tartalmazó, keverővei ellátott 4 literes lombikba adagoljuk be, ekkor a savklorid kiválik. Még 2 órán át keveijük, azután 2 liter petrolétert adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, háromszor 500-500 ml petroléterrel mossuk, és 40°C hőmérsékleten, vákuumban szárítjuk. Ily módon 140 g, 122°C-on olvadó terméket kapunk. Ezt követően keverővei és hűtővel felszerelt 2 literes háromnyakú lombikba 350 ml tluor-benzolt teszünk, és kis részletekben 198 g alumínium-kloridot adunk hozzá. Az. így keletkezett szuszpenzióhoz ugyancsak kis részletekben hozzáadjuk az előzetesen elkészített savklorid 150 grammját, miközben jégfürdő segítségével a hőmérsékletet hozzávető- Jetesen 20°C körüli értéken tartjuk. Ezután az elegyet a visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk 1 órán át, ezután 2 kg jég és 1 liter víz elegyére öntjük. A keletkezett terméket metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítés után vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. 170 g N-acetil-4-(4- -fluor-benzoilj-piperidint kapunk olajként, melynek 12,3 grammját 5,375 ml hidrazin-hidráthoz és 2,3 ml vízhez adjuk, ezt követően 150 ml etanolt adunk hozzá, és az egészet a visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk 8 órán át. Ezután szárazra pároljuk, majd az olajos maradékot etil-éterrel felvesszük. 30 perces keverést követően a hidrazon kikristályosodik, ekkor szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. A kapott 10 g mennyiségű termék izopropil-éter/ctanol elegyéből történő átkristályosítás után 145-148°C-on olvad. Az így előállított hidrazon 26 grammját, valamint 27 g nátrium-hidroxidot 200 ml etilén-glikolban oldjuk, az elegyet 2 órán át 160°C hőmérsékleten melegítjük, ezt követően 500 ml jeges vízre öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a maradék olajat desztilláljuk és összegyűjtünk egy 10,5 g mennyiségű frakciót, mely 50 Pa nyomáson 104 és 110°C között megy át. Ebből a frakcióból készítjük el a vegyület hidrokloridját oly módon, hogy a narancsszínű olajat acetonban oldjuk és hidrogén-kloridos étert adunk hozzá. Aceton: etanol 98 : 2 arányú elegyéből átkristályosítva a hidroklorid, 158-160dC-on olvad. Példák a találmány szerinti vegyületek előállítására 26. példa 2-(4-(4-Metil-benzn)-piperidino]-l-(4-hidroxi-fenil)-propanol és hidroklorjdja 1.2-[4-(4-Metil-benzll)-piperidíno]4 -hidroxi-propiofenon 7,57 g (0,04 mól) 4-(4-metfl-benzi])-piperidint 35t ml etanolban oldunk, 9,15 g (0,04 mól) 2-bróm- 4 -hidroxi-propiofenont, majd 4,24 g (0,04 mól) nátrium-karbonátot adunk hozzá és az így készített elegyet a visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk 2 órán át, majd lehűtjük jégfürdőben és 200 ml jeges vizet és 100 ml toluolt adunk hozzá. Az elegyet keverjük, azután hagyjuk ülepedni, majd elkülönítjük a szerves fázist. A vizes fázist háromszor 100-Î00 ml toluollal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 13 g sűrűnfolyó olajat kapunk, melyet kromatográfiás úton, szilikagél-oszlopon acetonnal eluálva tisztítunk. 10 g színtelen olajat kapunk, melyet tisztítás nélkül használunk a redukálási műveletben. 2. 2-[4-(4-Metil-benzil)-piperidinoJ-l -{4-hidroxi-fenil)-propanol és hidrokloridja, (±) eritro-formában Parr-reakcióhoz szolgáló edényben az előbbiek szerint előállított keton 12 grammjából (0,035 mól) 100 ml metanollal oldatot készítünk. Hozzáadunk 20 ml ecetsavat, és a reakcióedényt nitrogénnel átöblítjük. Azután 1,2 g 10% palládiumot tartalmazó aktívszenet adunk hozzá, és 50°€ hőmérsékleten 0,35 MPa körüli nyomás alatt 6 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort dezaktiváljuk kloroformmal, majd kiszűrjük, a szürletet pedig vízfürdőben vákuum alatt bepároljuk. A kristályos maradékot vízzel, etil-acetáttal és ammónium-hidroxiddal felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml éterrel felvesszük, majd 30 percig jégfürdőben keveijük. A keletkező fehér csapadékot szűrjük, és acetonnal eluálva szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Ily módon végül 3,5 g fehér, kristályos anyagot kapunk szabad bázisként. A vegyület hidrokloridját úgy állítjuk elő, hogy a terméket 50 ml vízmentes alkoholban oldjuk, hídrogén-kloriddal telített 20 ni etanolt adunk hozzá, az elegyet 15 percig keveijük, ezután az etanolt forgó bepárlóban lepároljuk, a maradékot 60 ml vízmentes éterrel felvesszük, 15 percen a: keverjük, majd a keletkezett fehér csapadékot kiszűrjük, éténél mossuk és 200 ml n-propanolban oldjuk, melyet 100 ml térfogatúra betoményítünk, és az elegyet egy éjszakára hűtőszekrénybe helyezzük. A kapott fehér kristályokat kiszűrjük, víz.mentes éténél mossuk és szárítjuk. A termék olvadáspontja 223—225°C. 27. példa 2-(4-Benzil-piperidino)-l -fenil-propanol és hidrokloridja 1. 2-(4-Benzil-piperidino)-propiofenon 21,3 g (0,1 mól) 2-bróm-propiofenon 100 ml etanollal készített oldatához 17,5 g (0,1 mól) 4-benzil-piperidint, majd 12 g nátrium-karbonátot adunk, és az elegyet a visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk 2 órán át, majd szűrjük, a szürletből az oldószert lepároliuk. Olajat kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a redukálási műveletben. 2. 2-(4-Benzil-piperidino)-l-fenil-propanol és hidrokloridja (±) eritro-formában A fenti olaj 15 grammját (0,048 mól) 150 ml etanolban oldjuk, 75 ml ecetsavat, azután hűtés közben apránként 10 g kálium-bór-hidridet adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően 200 ml jeget, majd 200 ml metllén-kloridot adunk hozzá és ammónium-hidroxiddal bázisos kémhatásúvá tesszük. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk, kristályos anyagot kapunk, melyet először etanollal, azután pedig petroléterrel mosunk. A hidrokloridot úgy készítjük, hogy az előbbiek szerint mosott kristályokhoz 80 mi etanolt, majd hidrogén-kloriddal telített 20 ml etanolt 5 •iO 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
