190509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-piperidino-propanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 509 2 adunk. Az elegyet 5 percen át a visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, és melegen szűrjük, majd hagyjuk lehűlni. A maradékot kevés etanollal mossuk. elkülönítjük és szárítjuk. A kapott termék 25ö’C körüli hőmérsékleten szublimál és 259- 262°C között elbomlik. 28. példa 2-(4-Benzil-piperidino)-1-(4-metil-fenil)-propanol és hidrojdoridja 1. 2-(4-Benzi!-piperidino)-4 -metihpropiofenon 20,5 g (0,09 mól) 2-bróm-4’-metil propiofenont 100 ml etanolban oldunk, 16 g (0,09 mól) benzil-piperidint és 12 g nátrium-karbonátot adunk hozzá, az elegyet 2 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográftásan ellenőrizzük. Az elegyet szűrjük és az oldószert lepároljuk. A kapott olajat a következő, redukciós műveletben tisztítás nélkül használjuk. 2. 2-)4-Benzil-piperidino)-l-(4-metil-feni])-propanol és hidrokloridja (±) eritro-formában 15 g (0,046 mól) 2-(4-benzil-piperidino)-4,-meti]-proplofenont 150 ml etanolban oldunk és 75 ml ecetsavat adunk hozzá. A reakcióedényt jégfürdőbe helyezzük, majd állandó keverés közben lassan 14 g kálium-bór-hidridet adagolunk .hozzá.- Szobahőmérsékleten még 1 órán át keverjük, azután 400 ml jeget és 200 ml metilén-kloridot adunk hozzá és tömény ammónium-lúdroxiddal bázisos kémhatásúvá tesszük. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon kristályok keletkeznek, melyek olvadáspontja (Koffler) etanollal, majd petroléterrel te iiénő mosás és szárítás után 118°C. A hidrokloridot sósava:, etanollal készítjük, ez a vegyidet 250°C-on szublimál, 251-254°C-on pedig elbomlik. 29. példa 2-[4-(4-Metoxi-benzü)-piperidino]-1-(4-klór-fenil)-propanol és hidrokloridja 1. 2-[4-(4-Metoxi-benzil)-piperidino]-4 -klór-propionfenon 5 g (0,02 mól) 2-bróm-4 -klór-propiofenon és 4,15 g (0,02 mól) 4-(4-metoxi-benzil)-piperidin 60 ml etanollal készített oldatához 2,80 g (0,02 mól) nátrium-»cerbcnátot adunk és az elegyet 5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk. Szűrjük, a szüredéket alkohollal mossuk és a szürletet bepároijuk. Ily módon narancsszínű olajat kapunk, melyet víz és éter elegy ével felveszünk. A szerves fázist elkülönítjük, s vizes fázist pedig éterrel kétszer extraháljuk. Extrahálás után a szerves fázisokat egyesítjük, majd szárítjuk, végül bepároljuk. A bepárlás után 7,45g, szobahőmérsékleten részlegesen kristályosodó sárgás narancsszínű olajat kapunk, melyet tisztítás nélkül használunk a redukciós műveletben. 2. 2-{4-(4-Metoxi-benzt!)-piperidinoJ-l-(4-klór-fenil)-propanol és hidrokloridja (±) eritro-formában A 26.2. példában Ismertetett redukciót végezzük el a fenti keton 7,45 grammjából, 2,5 g kállum-bór■hidriddel, 50 ml etanoUal és 20 ml ecetsavval. Az elegyet először jégfüidóbe téve, félórán át, -majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, vizet és tömény ammónium-hidroxídot adunk hozzá, metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, ezt követően mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot éterrel eldorzsöljük, így 5,5 g kristályos anyagot kapunk. A kristályokból 5,4 grammot oldunk 100 ml metanolban és 145 ml 0. 1.n izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, az elegyet bepároljuk, és a maradékot 200 ml izopropil-alkoholból átkristályosltjuk. Ily módon 1,25 g kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 201 -202°C. 30. példa 2-[4-(4-Fluor-benzll)-pipeiidino]-l-(4-klór-fenll)-propanol és hidroklopdja 1. 2-f4-(4-Fluor-benzil)-piperidino]-4’-;klór-propiofenon 4,95 g 4-(4-fluor-benzil)-píperidin-hidroklorid minimális vízzel készült oldatát tömény nátrium-hidroxid-oldattal lúgos kémhatásúvá tesszük, majd metllén-klorid és etil-acetát elegyével háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat mossuk, szárítjuk bepároljuk, 4,3 g bázist kapunk színtelen olajként, n^elyet ezután 60 ml etanolban oldunk, 5 g 2-bróm-4 -propiofenont és 2,8 g kálium-karbonátot adunk hozzá és az elegyet keverés közben 5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Ezt követően egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az ásványi sót elkülönítjük, az alkoholos fázist szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterrel felvesszük, a kapott szerves fázist szárítjuk, azután szűrjük, és sósavas étert adunk hozzá. Nehezen elkülöníthető mézga alakjában csapódik ki a hidroklorid, melyet vízzel extrahálunk, a savas-vizes fázist elkülönítjük, és az éteres fázishoz ismét sósavas étert adunk. Ezt a műveletet még háromszor megismételjük, majd az egyesített vizes fázisokat nátrium-hidroxiddal bázisos kémhatásúvá tesszük, először éterrel, majd etil-acetátta! extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat mossuk, szárítjuk és bepároijuk, 5,8 g sárgás, olajos maradékot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk a következő műveletben. 2. 2-[4-(4-Fluor-benzil)-piperidinol-l-(4-k]ór-fenil)propanol és hidrokloridja (±) eritro-formában A 26.2 példa szerinti eljárással a fenti keton 5,8 grammját 1,7 g káliunvbór-hidridet, 160 ml etanolt és 50 ml ecetsavat reagáltatunk. Végtermékként 4,55 g bázist kapunk, melyet előzőleg éterrel eldörzsölünk. Izopropil-alkoholból történő átkristályosítás és szárítás után a hidroklorid 2Íl- 213°C-on olvad. 31. példa 2-(4-Benzil-piperidino)-l-(3-klór-fenil}-propanol és hidrokloridja 1. 2-(4-Benzil-piperidino)-3 -klór-prapiofenon Nyomáskiegyenlítővel, kalcium-kloridos védőcsővel, valamint mágneses keverővei ellátott 500 ml-es háromnyakú lombikba 70 ml acetopitrilben oldott 26,48 g (0,107 mól) 2-bróm-3 -klór-piopiofenont helyezünk, majd 20 perc után, szobahőmérsékleten, keverés nélkül 37,5 g (0,214 mól) 4-benzil-piperidint adunk az, oldathoz. Az. elegy felmelegszik, hagyjuk szobahőmérsékleten lehűlni, majd 3 óra múlva a 4-benzil-piperidin-hidrobromidot jégen lehűtjük és eldörzsöljük, ekkor kikristályosodik. A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük, kétszer 10- i-w ml acetonitrillel mossuk, a szürlethez pec g 200 ml etil-étert öntünk. Ekkor még 4- -benzí' piperidln-hidrobromid válik ki, melyet szűréssel elkülönítünk. A szürlethez 3 n sósav-oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
