190509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-piperidino-propanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 509 2 , 21 v f>élda 2-Bróm-4 -metoxi-3 5 -dimetil-propiofenon A 20. példa szerinti eljárással végezzük el a reagálta tást, azzal az eltéréssel, hogy a brómozás élőtt még metilezési reakciót is végzünk. t , t 50 ml-es lombikba 4,45 g 4 -hidroxi-3 5 -dímetilpiopiofenont, 10 ml vizet, valamint 1 g nátrium-hldroxidot teszünk. Az elegyet 10°C alá hűtjük, és cseppenként 2,35 ml dimetil-szulfátot adunk hozzá, majd olajfürdőben 100°C-ra melegítjük. Félóra elteltével egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 20 ml toluollal ex^raháljukj utána ülepedni hagyjuk, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 4,2 g mozgékony olajat kapunk, melyet 4 ml dioxán és 12 ml etil-éter elegyével felhígítunk, azután cseppenként 1,13 ml brómot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, és másnap az oldószereket lepároljuk. A maradékként kapott 5,9 g olajat a következő műveletben tisztítás nélkül alkalmazzuk. 22. példa 2 -Bróm-4’,etil-propiofenon 100 g 4-etil-benzoesav és 250 ml, vagyis 153- g tkmil-ldorid elegyét állandó keverés közben 80°C-ra melegítjük, és 2-3 órán keresztül — a tökéletes oldódás eléréséig — ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután hagyjuk lehűlni, majd a tionil-klorid feleslegét vákuumban elpárologtatjuk, és a folyékony maradékot körülbelül 13 Pa nyomáson, 90°C-on desztilláljuk. így 95,2 g savkíoridot kapunk, színtelen folyadékként. Ezt követően 63 g etil-bromid, 13,8 g magnézium, valamint 53 g kadmium-klorid felhasználásával a 8. példa szerinti eljárással díetil-kadmiumot állítunk elő, amelyből 400 ml benzollal szuszpenziót készítünk, majd legalább 10°C-ra lehűtve, cseppenként hozzáadjuk az előbbiekben elkészített 4-metíl-benzoil-kloríd 100 ml benzollal hígított 48,7 grammnyi. mennyiségét. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át, majd a visszafolyatási hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően lehűtjük és keverés közben só és jég elegyére öntjük, majd szűrjük, a szürletből a szerves fázist elkülönítjük, híg nátrium-hidroxld-oldattal kétszer extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 48,4 g olajat kapunk, melyet nagyvákuumban (13 Pa) desztillálunk. 65 és 89°C között 35,6 g mennyiségű, gyakorlatilag tiszta, 4 -etil-propiofenon frakció megy át. A brómozás elvégzéséhez a frakcióból 34,8 grammot 1000 ml tetrahídrofuránban oldunk, és először 17,5 ml pirrolidinont, ezután 114 a pirrolidinon-hidiogén-tribromidot adunk hozzá. Állandó keverés közben az elegyet a visszafolyatásl hőmérsékleten forraljuk, fokozatosan elszíntelenedik, és pírrolidinon-brómhldrát válik ld. 1 óra múlva a reakció teljesen befejeződik, ekkor a brómhidrátot elkülönítjük, etű-acetáttal mossuk és a szürletből az oldószereket lepároljuk. A részben kristályos, olajos, narancsszínű bepárlási maradékot víz és metilén-klorid elegy 'vel felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, és vákuumban betároljuk. A zöldes színű olajos maradékot toluolban oldjuk, pentánt adunk hozzá, papíron át szűrjük, mőzgaszerű, zöldes színű anyagot kapunk és a szürletet bepároljuk. Olajat kapunk, melyet tisztítás nélkül használhatunk fel a következő műveletben. Példák a (III) általános képletű benzil-piperidinek előállítására 23. példa 4-{4-Metil-benzil)-piperidin Hűtővel és kalcium-kloridos védőcsővel felszerelt 1 literes lombikba 123 g (1 mól) Izonlkotinsavat teszünk, a lombikot jégfürdőben lehűtjük és egyszerre hozzáadunk 250 ml tionil-kloridot. Az exoterm reakció mintegy tíz perc alatt lejátszódik. Ekkor az elegyet olajfürdőbe helyezzük, és a visszafolyatásl hőmérsékleten forraljuk másfél órán át. A tionfl-klorid feleslegét eltávolítjuk, a kristályos maradékot 100 ml vízmentes etil-éterrel felvesszük, az oldatot keverjük, a keletkezett fehér csapadékot leszűrjük és 50 nd éterrel mossuk, szárítjuk. Ily módon 171 g izonikotionil-klorid hidrokloridot kapunk. Ennek 92 grammját (0,516 mól) hőmérővel, keverővei, hűtővel, valamint kalcium-kloridos védőcsővel ellátott 2 literes háromnyakú lombikba helyezzük és 300 ml vízmentes toluolt adunk hozzá. Az elegyet 10°C hőmérsékletre hűtjük, majd kis részletekben 262 g ( 1,96 mól) porított alum ín ium-kloridot adagolunk a lombikba, melyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk. A sötétvörös oldatot ezután átöntjük egy bróm-ampuUába — amely csappal ellátott, és segítségével az oldat beadagolásának a sebességét szabályozhatjuk, például a cseppenként] beadagolást — majd cseppenként 2,5 liter, jégfürdőbe helyezett jeges vízre öntjük. Ezt követően 800 ml etil-acetátot adunk hozzá, hűtés után pedig 1 liter nátrium-hidroxidot (d = 1,33). Az így keletkezett oldatról a szerves fázist leöntjük, a vizes fázist háromszor 500-500 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szálltuk és az oldószert vízfürdőn vákuumban bepároluk. A maradékot jégfürdőben hűtve 100 ml etanolal eldörzsöljük, szüljük, és szárítjuk. 80 g 4-(4-ifletil-benzoil)-piricÜnt kapunk. Ehhez 42,6 ml hidrazin-hidrátot és 18,4 ml vizet, azután 420 ml etilénglikolt és 103,5 g mennyiségű nátrium-hidroxid pasztillát. Az így előállított elegyet a visszafolyatásl hőmérsékleten forraljuk 2 órán át, majd lehűtjük és 1 Hter vizet adunk hozzá. A felső olajos réteget négyszer 250—250 ml etil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 72 g 4-(4-metil-benzu)-piridint kapunk olajként, amely kikristályosodik. E terméket 200 ml metanolban oldjuk ezután hozzáadunk 2 g 5%-os szén-ródiumot, és 5 MPa nyomáson, 70°C körüli hőmérsékleten 8 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort .'őszüljük és az oldószert bepároljuk. 71 g 4-(4-metiI-benzil)-piperidint kapunk olajként. 24. példa 4-(4-metoxi-benzfl)-piperidin A 23. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a toluolt anizoual helyettesítjük. 25. példa 4-(4-Fluor-benzil)-plperidln Mechanikus keverővei, hűtővel, valamint hőmérővel ellátott 4 literes reaktorban 300 g (2,32 mól) E 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
