190509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-piperidino-propanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 I90S09 2 táti hőmérsékleten forraljuk 4 órán át, majd a reakdóelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután visszafolyatásf hőmérsékleten forraljuk 8 órán át. Ezt követően állni hagyjuk egy éjszakán ár. Az elegyet 1,5 liter jeges vízbe öntjük, a vizes fázist amely szuszpenziót képez, tömény sósavval savassá tesszük, így oldat keletkezik és ezt leöntjük. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd . az étert lepároljuk. Ekkor olajos szuszpenziőt kapunk, amelyből a nem reagált amidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrés után kapott szirup konzisztenciájú szüiletet kloroformmal felhígítjuk, derítőszénnel, valamint nátrium-szulfáttal kezeljük, majd szűrjük. Bepárlás után 39,8 g barna olaj marad vissza, amelyet brómozunk. E célból 200 ml kloroformmal hígítjuk, beleteszünk egy alumínium-klorid kristályt, és cseppenként hozzáöntünk 40 ml kloroformban oldott 10 ml brómot. Állandó keverés közben nátrium-tioszulfátot adunk még hozzá, majd ülepedés után a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert bepároljuk. Ily módon továbbfelhasználásra alkalmas, 51 g gesztenyebama olajat kapunk, amelyet a következő műveletben tisztítás nélkül felhasználunk. 17. példa 2-Bróm-3 5 -dimetil-propiofenon A 15. példa szerinti eljárással 3,5-dimetil-benzoesav-kloridot, és dietil-kadmiumot állítjuk elő. A savkloridból 26 grammot 200 ml száraz etil-éterrel együtt 2 literes, háromnyakú lombikba töltünk, majd hozzáadjuk a szerves kadmiumvegyületet és 48 órán át reagálni hagyjuk. Ezt követően a lombik tartalmát jégre öntjük, 3 n sósavval savas kémhatásúvá tesszük, az éteres fázist elkülönítjük, először 6 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 26 g olajat kapunk, melynek felét 100 ml kloroformmal hígítjuk, és 50 ml kloroformban oldott 4,2 ml brómot adunk hozzá. A bróm adagolását követően szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, azután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml kloroformmal felvesszük, és ismét bepároljuk. 21 g olajat kapunk, amely a továbbiakban tisztítás nélkül felhasználható. , 18. példa 2-Bróm-4’-hidroxi-3 -fluor-propiofenon 400 ml toluolt, 60 g (0,54 mól) 2-fluor-fenolt, valamint 55,3 g (0,70 mól) piridint tartalmazó, nyomáskiegyenlítővel, hűtővel, kalcium-kloridos nedvességzánal és mágneses keverővei ellátott lombikba szobahőmérsékleten lassan 64,75 g (0,70 mól) pronionil-kloridot töltünk. Egy órán át keveijük, a Keletkezett fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, és a szürletet a 7-es pH eléréséig vízzel mossuk. Szárítást, majd az oldószer lepárlását követően maradékként 90 g olaj konzisztenciájú észtert kapunk. Ezután nyomáskiegyenlítővel, keverővei, hűtővel ét a hűtőhöz csatlakozó kalcium-kloridos nedvességzárral ellátott 1 literes Erlenmeyer-lombikba behelyezünk 133,3 g (1 mól) aluminium-kloridot, s hozzáöntünk az előbbiekben készített olaj koijzisztenciájú észter 82 grammját, majd az elegyet 165 C-ra melegítjük. 2 óra elteltével először vízzel, azután 6 n sósavval hidroüzáljuk, és etll-acetáttal extraháljuk. Extrakcíó után a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert lepároljuk. Maradékként 70 g fekete olajos kristályos anyagöt kapunk, melyet forró ciklohexánban feloldunk. Az oldat lehűtésekor világossárga csapadék keletkezik. Ismételt átkristályosítás után 101-102°C-on olvadó 30 g fehér kristályos anyagot kapunk. A brómozást a 13. példa szerinti eljárással végezzük. , ,19. példa 2-Bróm-4 -hidroxi-3 -metoxi-karbonll-propiofenon Mágneses keverővei, hűtővel, valamint hőmérővel felszerelt 2 literes háromnyakú lombikba 600 ml 1,2-diklór-etánt, 76 g, azaz 65 ml (0,5 mól) metil-szalicilátot és 50 g, azaz 48 ml (0,5 mól) propionil-kloridot helyezünk. A lombik tartalmát 06C-ra hűtjük, majd kis részletekben 133 g (1 mól) porított alumínium-kloridot adunk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 15°C fölé. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, egy éjszakán át állni hagyjuk és á reakcióelegyet jeges vízre öntjük, & szerves fázist elkülönítjük és vízzel, nátrium-hidroíén karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítás és bepárlás után olajat Kapunk, melyet hexánból kikristályosítunk. Mennyisége 93%, olvadáspontja 62-64°C. A brómozást a következőképpen végezzük: hőmé rővel, hűtővel, valamint brómadagolóval ellátott 250 ml-es Erlenmeyer-lombikba 70 ml etil-étert, 17 ml dioxánt teszünk, valamint 26 grammot az előbbiekben kapott propiofenonból. Az így elkészített elegyhez ezután cseppenként 7,4 ml brómot adagolunk, közben a lombikot jégfürdőben hutjük. 4 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, háromszor 250—250 ml vízzel mossuk, ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 30 g terméket kapunk, melyet izopropü-éter : toluol 80 : 20 arányú elegyében átkristályosítunk. 22 g 102°C-on olvauó, kristályt kapunk. , 20, példa 2-Bróm-4 -hidroxi-3 5 ■-dimetil-propiofenon 61 g (0,5 mól) 2,5-dimetil-fenol és 500 ml toluol elegyéhez először 92 g (1 mól) propionil-kloridot, majd cseppenként, állandó keverés közben 79 g piridint adunk. Ezt követően a reakcióelegyet a visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk 1 órán át, majd lehűtjük, és 1 liter 3%-os hidrogén-klorid-oldatba öntjük, keveijük, ülepítjük és a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 100 g mozgékony olajat kapunk, melyet közvetlenül alkalmazhatunk az átrendeződési reakcióban. Az olajat 300 ml klór-benzolban oldjuk, és az oldatot lassan 100 £ alumínium-kloridra öntjük. Az elegyet ezután 80°C hőmérsékletre melegítjük és 5 órán át keveijük, majd hagyjuk lehűlni. Lehűlés után lassan 850 ml jeges víz és 100 ml tömény sósav elegyére öntjük és jégfürdőben félórán át keveijük, a keletkezett csapadékot szüljük, mossuk, szárítjuk. Súlya 41 g, amelyből ezután 17,8 grammot 13,2 ml dioxái^ és 50 ml vízmentes etil-éter elegyében oldunk 30 C-on, és cseppenként 5,1 ml brómot adunk h&zzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószereket elpárologtatjuk. A maradékot a következő műveletben tisztítás nélkül alkalmazzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
