190509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-piperidino-propanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 5 09 2 ml kloroformot adunk, és jégfürdőben való hűtés közben cseppenként 15,9 g (0,1 mól, 5 ml) bróm 20 ml kloroformmal készített oldatát adjuk az elegyhez és egy éjszakán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Ezt követően szűrjük, az oldószert lepároljuk, a kristályos maradékot éténél mossuk. Ily módon 21,5 g kristályos anyagot kapunk. 13, példa 2-Bróm-3 -metil-4 -hidroxi-propiofenon Mágneses keverővei, hűtővel, kalcium-kloridos védőcsővel és nyomáskiegyenlítővel felszerelt 1 literes, háromnyakú lombikba 79,7 g (1,355 mól) 2-hidroxi-toluol és 55,3 g, azaz 56,3 ml (0,70 mól) piridin 480 ml toluollal készített oldatát helyezzük, majd lassan 64,75 g, illetőleg 60,8 ml (0,70 mól) propionil-kloridot adunk hozzá. Bőséges fehér csapadék képződik. A reakcióelegyet a visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd 1 óra múlva lehűtjük, és hozzáadunk még 8 ml (0,1 mól) piridint, valamint cseppenként 6,1 ml (0,1 mól) propionil-kloridot. Az elegyet ismét visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk 1 órán át, majd lehűtjük, azután a piridin-klorid eltávolítása végett átszűijük frittüvegen, és összegyűjtjük a narancsszínű szürletet, melyet 200 ml 1 n sósavval, és végül kétszer 150—150 ml vízzel mosunk. Az ily módon semleges kémhatásúvá mosott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, forgó bepárlóban betöményítjük, majd vákuumban bepároljuk.' Maradékként 93,9 g bamás-narancsszínű olajat kapunk. Ezt az olajat 50 és 90 Pa közötti nyomáson, 52-58°C- közötti hőmérsékleten desztilláljuk, 72,2 % színtelen 2-metil-fenil-propionátot kapunk, melyet Fries-átrendeződési reakcióba viszünk. Mágneses keverővei, hűtővel, kalcium-kloridosvalamint nyomáskiegyenlítő csővel ellátott 1 literes Erlenmeyer-lombikba nitrogénatomoszférában, amelyben 86,4 g (0,648 mól) alumínium-klorid van, lassan hozzáöntjük a fentiek szerinti 2-metil-fenil-propionátot és az elegyet 50°C hőmérsékleten melegítjük 3 órán át, a hidrogén-klorid eltávozik és az elegy zöld színű masszává alakul. 48 órán át hagyjuk állni, ezt követően 200 ml vízzel és 100 ml 10%-os hidrogénklorid-oldattal hidrolizáljuk, és az elegyet toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat töményítve barnássárga olajat kapunk, melyet vízgpz-desztillációnak vetünk alá. Az így kapott vizes fázist 6n hidrogén-klorid-oldattal pH 2-3 eléréséig savassá tesszük, majd először 250 ml toluollal extraháljuk, a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, azután 250 ml toluollal másodszor extraháljuk. Az így kapott szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradék 39,71 g világosbarna színű kristály, melyet petroléter és etil-acetát elegyéből átkrjstályosí(unk. 24,8 g világosszürke kristályos 3 -metil-4 -hidroxi-propiofenont kapunk, mely a vékonyréteg-kromatogramon egyetlen foltot ad, olvadáspontja: 86°C. Brómozás céljából a fenti vegyidet 8,21 grammját (0,05 mól) 6,6 ml dioxán és 25 ml etil-éter elegyében oldjuk, cseppenként 9,58 g, azaz 3,07 ml (0,06 mól) brómot adunk hozzá és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Másnap a keletkezett csapadékot kiszűrjük, a szürletet pedig bepároljuk. Az ily módon előállított kétféle szilárd anyag 14 g bróm-származék, melyet mint közti terméket használunk fel a további műveletek során. 14. példa 2-Bróm-3 -metil-4 -metoxi-propiofenon Ugyanúgy járunk el, mint a 13 példában, azzal az eltéréssel, hogy a brómozási művelet előtt a hidrolicsoportot metilezzük, Ezért 8,2 g (0,95 mól) 3 -metíl-4’-hidroxi-propiofenont 2 g (0,05 mól) nátrium-hidroxid pasztillát oldunk 20 ml vízben, melyet legalább 10°C-ra lehűtünk, és cseppenként hozzáadunk 4,7 ml (0,05 mól) dimetil-szulfátot. Az elegyet 100°C-on félórán át keverjük, majd hagyjuk lehűlni, s a felül lévő olajat 50-50 ml toluollal két ízben extraháljuk. Az extraktumot ezután szárítjuk, s az oldószert eltávolítjuk. 9,2 g olajat kapunk, melyet a 13. példában leírt körülmények között brómozzuk. A művelet eredményeként félig kristályos szilárd anyag keletkezik, mely további felhasználásra alkalmas. , } 5. példa 2-Bróm-3 ,5 -diklór-propiofenon Először a 3,5-diklór-benzoesav kloridját készítjük el oly módon, hogy 25 g szabad sav és 50 ml tionil-klorid elegy ét 4 órán keresztül visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a tionil-klorid feleslegét lepároljuk, a maradékhoz toluolt adunk, az oldószert ismét lepároljuk, s e műveletet a tionil-klorid utolsó nyomainak eltávolításáig folytatjuk. Ezzel párhuzamosan, 10 g jnagnéziumot tartalmazó 150 ml térfogatú vízmentes etil-éterhez hozzáadunk 50 ml vízmentes etil-éterrel hígított 41,8 g etil-bromidot, majd elkészítjük a kadmium-származékot oly módon, hogy az elegyhez 35 g kadmium-kloridot adunk, és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a savkloridot száraz etil-éterre; felhígítjuk és hozzáadjuk kis adagokban a kadmiumszármazékot Egy éjszakán át tartó pihentetés után az elegyet jeges vízbe öntjük, 3 n sósavval savassá tesszük, a vizes fázist leöntjük, etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 18,6 g olajat kapunk, melyet 70 ml kloroformmal felhígítunk, azután cseppenként hozzáadunk 25 ml kloroformban oldott 14,34 g, azaz 4,61 ml brómot. Az elegyet 2 órán át állni hagyjuk, majd vizet adunk hozzá, ülepedni hagyjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd a kloroformot lepároljuk. Termékként 20 g bamaszínű olajat kapunk, melyet ebben az állapotban használhatunk fel a továbbiak során. 16. példa 2-Bróm-2-4’-diklór-propiofenon Jégfürdőbe helyezett, 200 ml tömény (25%) ammónium-hidroxidot tartalmazó 500 ml-es háromnyakú lombikba nitrogénatmoszférában, cseppenként beadagolunk 43 g 2,4-diklór-benzoil-kloridot. Bőséges csapadék keletkezik, melyet 1 óra elteltével leszivatunk, vízzel mosunk. Vákuumban történő szárítás után 42 g, 193°C olvadáspontú amidot ka; nk. 19,8 g magnéziumból és 88,9 g etil-jodidból 300 ml vízmentes r í Perben etil-magnézium-jodidot készítünk s ehhez az elegyhez hozzáadunk részletekben 41,1 grammot a fenti amidból. A reakció exoterm. Az adagolás befejeztével a szuszpenziót a visszafolya-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
