190509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-piperidino-propanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 509 2 A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá. A vegyületek toxicitását (50%-ban halált okozó adag, LD 50) CDI egereken, grafikus módszerrel határoztuk meg. Az LD 50 értékek intraperitoneális adagolásnál 30 -1000 mgjkg-nak, szájon át történő adagolásnál !00-tól több mint 1000-ig teijedőnek adódtak. A találmány szerinti vegyületekkel elvégeztük a teljes .agyi isémiára irányuló vizsgálatot. Az isémia a szív leállása következtében áll elő, amit magnézlum-klorid gyors intravénás injekciója vált ki. E próbánál a „túlélési idő -t méijük, azaz azt az időtartamot, mely a magnézium-klorid injekció beadásának pillanatától az állatok utolsó megfigyelhető légzőmozgásáig eltelik. Az utolsó légzőmozgást úgy tekintjük, mint a központi idegrendszer működésének utolsójelét. A légzés a magnézium-klorid injekció beadását követően közelítőleg 19 másodperc múlva állt le. A megfigyeléseket Charles River CDI hím egerek tíz tagú csoportjain végeztük. Az állatok a tesztet megelőzően tetszés szerint ehettek és ihattak. A túlélési időt a találmány szerinti vegyületek intraperitoneális bevitele után 10. perc elteltével mértük. Az eredményeket a vegyüíetekből kapott egerek tizes csoportjain mért túlélési idő, valamint a csak folyékony vivőanyagot kapott egerek tizes csoportjain mért túlélési idő különbségeként rögzítettük. A túlélési idő módosulása és a vizsgált vegyület adagnagysága közötti összefüggéseket féllogaritmikus görbe szerint grafikusan ábrázoltuk. t> Ez a görbe lehetővé teszi a „3 másodperces hatásos adag (DE3„) kiszámítását, nevezetesen annak a7 adagnak a mg/kg-ban mért nagyságát, amelyik a kezeletlen egerek tíztagú csoportjához viszonyítva 3 másodperccel megnövelte a túlélési időt. A 3 másodperces túlélési időnövekedés egyrészt statisztikailag jelentékeny, másrészt reprodukálható. A találmány szerinti vegyületek DE3 „ értéke intraperitoneális adagolás esetén 5 és 100 mg/kg közötti. A 'alálmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálata azt mutatja, hogy e vegyületek rendelkeznek bizonyos antianoxiás aktivitással és álmatlanság, különösen az agyérrendszer károsodásából, valamint az öregkori agyérelmeszesedésből eredő magatartás-zavarok, továbbá metabolikus enkefalopatiában és depressziós állapoté kezelésére alkalmazhatók. A találmány tárgyát képezi gyógyszerészeti készítmények előállítása is, melyek a találmány szerinti I általános képletű vegyületeket és/vagy ezek sóit hatóanyagként, az alkalmazásuknak - különösen orális ét parenterális úton történő bevitelüknek - megfelelő gyógyszertechnológiai segédanyagokkal összekeverve tartalmazzák. Az alkalmazás lehet orális és parenterális. A napi adag parenterális alkalmazás 1-től 100 mg-ig, az orális pedig 5-től 500 mg-ig teijedhet. A táblázat összehasonlító farmakológiai vizsgálatok eredményeit tartalmazza (toxlcltás és globális itchémia). A táblázat elején lévő A, B, C, és D vegyületek 'smertek. Az A vegyület rövidített nemzetközi ne- 3 lfenprodil. A, B, C és D vegyületek a 186 492. számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek. Az A, B, C és D vegyületek (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése a következő: A 4-ota cit Rrf B 4-C1 H H OK H C 4-Br H H ch; H D 4-F H H CH3 H Táblázat összehasonlító farmakológiai vizsgálatok ___________eredménye A vegyület sorszáma __!E_„ Toxlcitis (LD50) p. 0. Globális ishémia ip. p.o. A 160 320 33 >200 B 1000 >1000 27 >200 C 200«600 >1000 33 >200 D <100 >1000 33 >200 1. 30« 100 300«1000 7 130 2. 30«! 00 600«1000 8,4 76 3. 100«300 100«300 60 4. 60«100 >1000 35 >200 5. 100«2<X> 600 13 160 6. >1000 >1000 >60 7. 600« 1000 >1000 16,5 236 8. 300«1000 >1000 11,5 200 9. 410 >1000 10 >200 10. 110 12 >100 11. 300«600 >1000 12 33 12. 60«100 300 9,4 100 13. >1000 >1000 >60 14. >1000 >1000 >60 15. 3Ö«60 600«1000 11 >200 16. 30«60 480 5,8 110 17. 110 >1000 10,5 18. 200 >1000 11 90 19. 100«200 >1000 15 135 20. 275 >1000 11 61 22. 60« 100 >1000 21 150 22. 12 >200 23. 230 >1000 8,7 73 24. 1300 300«600 8,0 15,5 25. 100 270 >60 >200 26. 39 27. 20«60 300«600 6,7 115 28. >600 >1000 11 160 29. 6CK<100 600« 1000 13 >200 30. ltXKOOO 1000 5,6 31. 200 >1000 13 32. 200«600 550 5,2 125 33. 65 400 11 115 34. 60 650 28 >200 35. 1000 >1000 45 >200 36. 60« 100 190 3 93 37. <60 550 5,8 64 38. 60« 100 300«600 15 60 39. 60« 100 600«1000 3,9 * 56 40. 41. 300«600 >1000 25 170 42. 60« 100 300«600 4,2 70 43. 430 36 200 44. 100«300 8.6 116 <60 600«! 000 5,3 32 46. 100«300 45 >200 47. 7.3 76 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
