190509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-piperidino-propanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 1,2 g litium-alumínlum-hldrid 75 ml etil-éterrel készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk a fenti dioxolán 1 órán át visszafolyatáíi hőmérsékleten forraljuk. Ezután'a litium-alumínium-hidrid feleslegét 2,2 ml víz és 1,2 ml 2,5 n nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával elbontjuk, az oldhatatlan részt kiszűrjük, és az éteres fázist nátrium-szulfát felett történő szárítást követően szárazra bepárojjuk. A 9,2 g mennyiségű olajat alumínium-oxidon, toluol : kloroform 80 : 20 arányú elegyével eluálva Jisztítjuk. 4.4 -Benzil-oxi-3 -hidroxi-metil-propiofenon A fenti dioloxán 9 grammjának 150 ml 3 "n sósav-oldattal készített elegyét félórán át 60°C-ra melegítjük, majd lehűlés után etil-acetáttal extraháljuk és szárazra bepároljuk. A maradékot benzolból átkristályosítva, 6 g mennyiségű, 95-96°C-on olvadó terméket kapunk. 5. 2-Bróm-4 -benzil-oxi-3 -hidroxi-metil-propiofenon 500 ml-es Erlenmeyer-lombikba 200 ml tetrahidro-furánt és a fenti propiofenon 60 grammját tesszük. A lombik tartalmához ezután hozzáadunk 2,07 g (1,84 ml) pirrolidinont és 12,05 g pirrolidinon•hidro-tribromidot. Az elegyet 1 órán át a visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Fehéres csapadék képződik, melyet szűréssel elkülönítünk, a szürletet pedig szárazra bepároljuk. A bepárlás után olajat kapunk, amelyet kloroformmal felvesszük, az így kapott szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk, a bepárlási maradékot toluol és pentán elegyéből kikristályosítjuk. Ily módon 7 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 80°Ç. 6. 2-(4-Benzil-piperidino)-4 -benzil-oxi-3 -hidroxi-metil-propiofenon A 7 g brómozott propiofenon (lásd: az előző pontot), és 7 g 4-benzil-piperidin 200 ml acetonitrillel készített elegyét 3 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűljük, és hozzáadunk 500 ml etil-étert. Ekkor kiválik a benzil-piperidin hidrobromidja, melyet kiszűrünk, a szürletet szárazra bepároljuk, a bepárlási maradék olaj, amelyet 4 n sósav-oldattal felveszünk, ezt követően az elegyet etil-éterrel extraháljuk, a keletkező hidroklorid harmadik fázisként olaj formájában a legalsó fázist képezi. Az elegy tehát három fázisból áll. A legfelső a szerves fázis, amely azt a brómozott propiofenont tartalmazza, amely nem lépett reakcióba, a középső fázis a hidrogén-kloridot tartalmazó vizes fázis, a legalsó pedig olajos fázis, amely a másik két fázisban nem oldódik és a végterméket tartalmazza hidrokloridsója alakjában. A nem reagált és éterben oldódó kiindulási termékek eltávolítása céljából az elegyet háromszor 200- 200 ml éterrel extraháljuk és dekantáljuk. Az utolsó éteres extrakció és dekantálás után két fázis marad, a felülúszó vizes fázis és a végterméket tartalmazó alsó fázis. Kloroformot adunk az elegyhez, amelyben a végtermék oldódik. A kloroformos fázist elkülönítjük. A kloroformot lepároljuk és így, 9 g 2-(4-benzil-piperidino)4 ’-benzil-oxi-3 -hidroxi-metil-propiofenon-hidrokloridot kapunk. 7. 2-(4-Benzil-piperidino)-1 -(3-hidroxi-metil-fenü)--propanol és semleges fumarátja (±) eritro-formában 200 ml metanol, 50 ml ecetsav, valamint a fenti propiofenon 9 grammjának elegyét Parr-készülékben 40°C hőmérsékleten 0,28 MPa nyomás alatt 2 palldáiumtartalmú aktívszén jelenlétében hidrogénezzük 4 órán át. Ezt követően a katalizátort regeneráljuk és a hidrogénezést 40°C-on megismételjük. Utána a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szürletet szárazra bepároljuk, a maradékot 3 n ammónium-hidroxiddal felvesszük és etil-acetáttal extTaháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk, bepároljuk és az olajos maradékot szilikagéloszlopón kloroform : metanol 90 : 10 arányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Dy módon 3 g terméket kapunk, amelyből a semleges fumarátot fumársavanhidrid sztöchiometrikus mennyiségének hozzáadása útján készítjük. A fumarátot szűréssel különítjük el, majd etanolból átkristályosítjuk, 2 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 208-210°C. 47. példa 2-(4-Benzil-piperidino)-l-(4-hidroxi-3-metoxi-karbonil-fenil)-prop^nol és hidrokloridja 1. 2-(4-Benzil-piperidino)-4 -hidroxi-3 -metoxi-karbonil-propiofenon 57,4 g 2-bróm-4 ’-hidroxi-3 -metoxi-karbonil-propiofenon 35 g 4-benzil-piperidin és 30,6 g kálium-karbonát 300 ml metil-etil-ketonnal készített elegyét 4 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, a keletkezett csapadékot melegen kiszűrjük és a szürletet szárazra bepároljuk. A bepárlási maradékot 3 n sósav-oldattal felvesszük és etil-éterrel extraháljuk. Extrahálás után az éteres fázist 1 órán át keverjük, majd a kristályosán kiváló hidrokloridot elkülönítjük, éterrel mossuk és 3 n ammőnium-hidroxiddal lúgosított vizet tartalmazó főzőpohárba öntjük. Az ily módon felszabadított bázist ezután etil .eetáttal extraháljuk, a szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk, 52 g további felhasználásra alkalmas terméket kapunk. 2. 2-(4-Benzil-piperidino)-l -(4-hidroxi-3-metoxi-karbonil-fenil)-propanol és hidrokloridja (±) eritro formában 2 literes Erlenmeyer-lombikba 500 ml metanolt, 250 ml ecetsavat és a fenti propiofenon 47,6 grammját tesszük. A lombik tartalmát jégfürdőben lehűtjük és kis adagokban hozzáadunk 50 g kálium-bór-hidridet és 3 órán át keverjük, és egy éjszakán át állni hagyjuk. Vizes jeget adunk az elegyhez, 3 n ammónium-hidroxiddal bázjsossá tesszük, azután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, amikoris a végtermék egy része csapadék alakjában bázisként kiválik. A csapadékot kiszűrjük és félretesszük, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és oldószert lepároljuk. A lepárlási maradék képezi a végtermék másik részét. A maradékot metanollal felvesszük, éteres 2,9 n hidrogén-klohd-oldatot adunk hozzá és a végtermék hidrokloridja csapadék alakjában kiválik. A kiváló hidrokloridot elkülönítjük és szárítjuk. Ezt követően ugyanezen a módon készítjük el a végtermék hidrokloridját az előzőleg félretett csapadékból. Ezután a két hidroklorid készítményt egyesítjük, és metanolból átkristályosltjuk. A 25 g termék 228-230°C között olvad. 48. példa 2-(4-Benzil-piperidino)-1 -(4-hidroxi-3-karbamofl-feriilj-propanol és hidrokloridja Nyomásálló edénybe 7 g 2-(4-benzi]-piperidino)-l-(4-hidroxl-3-metoxi-karbonil-fenil>-pf,anol-hidroklorid 200 ml metanollal készített oldatát tesszük, 190 509 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
