190509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-piperidino-propanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 509 2 anyagot kapunk, melyet Izopropanolból átkristályositunk. A cím szerinti vegyidet 12 g hidrokloridját kapjuk, melynek olvadáspontja 239-240°C között van. 43. példa 2 [4 -{4-Metil-benzil)-piperidino}-1 -(4-benzil-oxi-fenil)-propanol és hidroklo(ridja 1. 2-(4-(4-Metil.-benzil)-piperidino]-4 -benzil-oxi-propiüfenon 9,4 g (0,05 mól) 4-(4-metil-benzil)-piperidin 50 tű etanollal készített oldatához 13,7 g (0,05 mól) 2-klór-4 -(4-benzil-oxo-fenil)-propiofenont, majd 5,3 g (0,05 mól) nátrium-karbonátot adunk hozzá és miután 3 és fél órán át a visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk az elegyet, egy éjszakára állni hagyjuk. Másnap a keletkezett szervetlen csapadékot szűréssel elkülönítjük, az etanolt lepároljuk. A maradék olaj, amelyet acetonnal felveszünk, majd az acetont lepároljuk. Az olajszerű bepárlási maradékot 80 g szillkagél-tölteten aceton eluenssel kromatografáljuk, aminek eredményeképpen 21 g mennyiségű olajat kapunk, amelyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel. 2. 2{4-(4-Metil-benzil)-piperidino]-l-(4-benzi]-oxi-fenil)-propanol és hidrokloridja (±) eritro-formában A fenti olajat 200 ml etanolban oljduk, majd először 100 ml ecetsavat, azután pedig kis részletekben 10 g kálium-bór-hidridet adunk hozzá állandó keverés közben. Ezt követően'750 ml vizet, 50 ml etil-acetátot, 70 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá és félórán át keverjük, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, 700 ml, 5% hidrogénkloridot tartalmazó etanollal felvesszük és az oldatot a visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk és hagyjuk lehűlni. A lehűlés következtében a hidroldorid csapadék formájában kiválik. Kiszűrés és szárítás .tán 13,3 g fehér kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja 221—223°C. 44. példa 2-(4-Benzil-piperidino>-1 -(4-benzoil-oxi-fenil)-prop;anol 1 2-(4-Benzil-piperidino)-4 -hidroxi-propiofenon Parr-készülékbe, amelyben 1 g 10%-os palládiumszfnkatalizátor van, 25 g 2-(4-benzil-piperidino)-4 benzil-oxi-propiofenont tartalmazó 200 ml etanolt és 10 ml ecetsavat töltünk, amelyet 0,1 MPa nyomás alatt 3 órán át debenzilezünk. A kapott terméket a katalizátor kiszűrésével, és az oldószer bepárlásával különítjük el. t 2. 2-(4-Benzil-piperidÍno)-4 -benzoÜ-oxi-propiofenon A fenti termék 6 grammját tartalmazó 15 ml piridinhez hozzáadunk 2,36 ml benzoil-kloridot. A k letkezett csapadékot 3 órán át keverjük, etil-éterrel hígítjuk és elkülönítjük, éterrel mossuk, szárítjuk, vízzel háromszor mossuk, és szárítjuk. Ily módon 6,8 g terméket kapunk. 3. 2-(4-Benzil-piperidino)-l-(4-benzoil-oxl-fenil)-propanol (±) eritro-formában A fenti termék 6,7 grammjának 120 ml etanollal t. ■ 25 .ni ecetsavval készített elegyét jégfürdőn keverjük, majd kis részletekben 3 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és további két ÓTán át keverjük. Ezt követően az elegyet vízzel hígítjuk, 7%-os ammónium-hidroxidda* oázisos kémhatásúvá tesszük és metilén-Idoriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Bepárlás után a kapott szilárd anyagot éterrel eldörzsöljük, majd etanolból átkristályosítjuk. Szárítás után 4 g kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 152-154°C közötti. 45. példa . 2-(4-Benzil-piperidino)-l-(4-palmitoil-oxi-fenil)-propanol 1. 2-(4-Benzil-piperidino)-4 -palmitoil-oxi-propiofenon 7 g 2-(4-benzil-piperidino)-4 -hidroxi-propiofenont tartalmazó 40 ml piridinhez hozzáadunk 6,5 g palmitoil-kloridot és az elegyet 5 órán át keverjük. Azután 100 ml etil-éterrel felhígítjuk és egy éjszakán át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük, mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 11 g termékhez jutunk, mely bomlás közben 185-192°C hőmérséklet-határok között olvad. 2. 2-(4-Benzil-piperidino)-1 -(4-palmitoil-oxi-fenil)-propanol (±) eritro formában A fenti palmitát 10 grammjából 200 ml etanollal és 20 ml ecetsavval szuszpenziót készítünk, a szuszpenziót keverés közben jégfürdőben hűtjük, és kis adagokban hozzáadunk 5 g nátrium-bór-hidridet. Az adagolás befejezése után az elegyet 5 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióterméket szűréssel elkülönítjük, utána víz, etil-acetát, valamint ammónium-hidroxid elegyében keverjük, majd hagyjuk ülepedni. Az elkülönített szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk, a maradékként kapott fehér szilárd anyagot izopropil-éterrel eldörzsöljük, ezt követően elkülönítjük, etilacetátból átkristályosítjuk és szárítjuk. Ily módon 5,7 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 75-77°C. 46. példa 2-(4-Benzil-piperidino)-l-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-fenil)-prçpanol és semleges fumarátja 1.4 -Benzil-oxi-3 -me(oxi-karbonil-propiofenon 20,8 g 4’-hidroxi-3 -metoxi-karbonil-propiofenon 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 38 g kálium-karbonátot és 12,65 ml — azaz 14 g — benzil-klorídot. Az elegyet állandó keverés közben 4 órán át 60°C hőmérsékletre melegítjük, majd vizes jégre öntjük és utána etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott olajat pentánnal eldörzsöljük, ekkor kikristályosodik, a kristályokat kiszűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 76—78°C-on olvadó, 18 g kristályos terméket kapunk. 2. 2-(4-Benzil-oxi-3-metoxi-karbonil-fe iil)-2-etil-l ,3- -dioxolán A fenti propiofenon 15 grammjának 6,4 ml etilénglikollal és 1 g p-toluol-szulfonsawal és 200 ml toluollal készített elegyét 10 órán át a visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Ezt követően a toluolos fázist először 500 ml 5%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, utána nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra bepároljuk. A maradék olaj, amelyet alumímum-oxidon toluol eluens alkalmazásáwal kror.iaiografálunk, ily módon 11 g tisztított olajat kapunk. 3. 2-(4-Benzil-oxi-3-hidroxi-metil-fenil)-2-etil-l ,3-dloxolán 5 10 15 £0 £5 30 35 40 45 50 55 60 13
