190509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-piperidino-propanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 509 2 2. 2-(4-Benzil-plperidino)-l -(3,5-dimetil-fenH)-prop«nol és hldrokloridja (±) eritro-formában A fenti olajat 200 ml etanolhan oldjuk, jégfürdőben lehűtjük, és 40 ml ecetsavat, valamint Irts részletekben 6,5 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Egy órán át keverjük, 3 n sósav-oldattal hígítjuk, a csapadékos folyadékot egy éjszakán át keverjük, azután szüljük, etanolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 7,6 g kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 262 264°C. 39. példa 2-[4-(4-Fluor-benzil)-piperidino]-l-(4-hidroxl-3,5- -dimetil-fenil)-propanol és hidrokloridja, 1. 2-(4-(4-Fluor-benziÍ)-piperidino}4 -hidroxi-3,5--dimetil-propiofenon , , , 5,14 g (0,02 mól) 2-bróm-4-hJdroxi-3 ,5 -dimetil-propiofenon és 4 g (0,02 mól) 4-(4-fluor-benzil)-piperidin 25 ml etanollal készített oldatához 2,12 g (0,02 mól) nátrium-karbonátot adunk és 3 órán át a visszafoíyatási hőmérsékleten forraljuk. Egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szilikagéloszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk aceton eluens segítségével. Ily módon 6,6 g barna olajat kapunk, melyet a kővetkező műveletben tisztítás nélkül használunk fel. 2. 2-[4-(4 Fluor-benzil)-piperidino]-l -(4-hidroxi-3,5- -dimetil-feniiypropanol és hidrokloridja (±) eritroformában A fenti olaj 66 ml etanollal készített oldatához 33 ml ecetsavat, majd kis részletekben 6,6 g káliumbór-hidridet adunk és szobahőmérsékleten egy éjszakán át reagáltatjuk. Ezt követően 350 ml vizet adunk hozzá, ammónium-hidroxiddal bázisos kémhatásúvá tesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis mosása, szárítása és bepárlása után az olajos maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, hozzáadunk 10 ml 1 n vizes sósav-oldatot, és az elegyet 48 órán át keverjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, 10 ml 1 n sósav és 30 ml etil-acetát elegyével mossuk és szárítjuk. A maradék 1,9 g kristályos anyag, 220-221°C közötti olvadásponttal. 40. példa 2-(4-(4-Metil-benzil)-piperidino]-1-(4-metoxi-3,5- -dimetil-fenil) propanol és hidrokloridja, , 1. 2-l4-(4-MetiJ-benzil)-piperidino]-4 -metoxi-3 ,5 --dlmetil-propiofenon , 30 ml etanolban 5,9 g (0,22 mól) 2-bróm-4 -metoxi-3 ,5-dimetil-propiofenont oldunk fel, 4,2 g (0,022 mól) 4-(4-metil-benzil)-piperidint és 2,12 g (0,2 mól) nátrium-karbonátot adunk hozzá és 2 órán át visszafolyatásl hőmérsékleten forraljuk. Ezt követően hagyjuk lehűlni, a szervetlen csapadékot kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékként kapott olajat szilikagél-tölteten kromatográfiás úton aceton eluenssel tisztítjuk. A kapott 8 g terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő műveletben. 2. 2 f4-(4-Metil-benzil)-piperidinol-l-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-propano! és hidrokloridja (±) eritroformában A fenti olajat 80 ml etanol és 20 ml ecetsav elegyében oldjuk, hozzáadunk 0,8 g platina-oxidot és Parr-készülékben, 50°C hőmérsékleten, 0,35 MPa nyomás alatt, 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szürietből az oldószert lepároljuk. a keletkezett olajat vízzel felvesszük, 1Ü ml etil-acetátot és tömény ammónium hidroxidot adunk hozzá, mellyel bázisossá tesszük és 15 percig keverjük. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, 120 ml meleg etanolban oldjuk, majd hozzáadunk 75 ml 1 n vizes sósav-oldatot. Melegen szüljük, utána hagyjuk lehűlni, e közben a hidroklorid kikristályosodik. Elkülönítjük és 100 ml etanol : 1 n sósav 3 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Szárítás után 3,67 g kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 255 257°C. 41. példa 2-(4-Benzil-piperidino)-l-(4-metoxi-fenil)-propanol 76.1 g 2-(4-benzil-piperidino)-l-(4-hidroxi-feníl)-propanol és 12,65 g nátrium metilát 1,5 liter metanollal készített oldatát nitrogénatmoszférában 6 órán át keveijük, majd szárazra bepároljuk. A nátriumsót 1,5 liter dimetil-formamidda! felvesszük, 14,74 g dimetil-szulfátot adunk hozzá, 12 órán át keverjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően hozzáadunk 2 liter vizet, szűrjük, a szürletet etil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat mossuk, szárítjuk, bepároljuk, majd a nyers terméket 200 g alumínium-oxidon metilén-klorid eluenssel kromatográfiás úton tisztítjuk. Kevés éterrel történő mosás, továbbá szárítás után 20 g kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 131 132°C. 42. példa 2-(4-Benzil-piperidino)-1 (4 etil fenilj-propanol és hidrojdoridja 1. 2-(4-Benz.il-pipepdino)4 -etil-propiofenon 17.2 g bróm-4-etil-propiofenon, 12,5 g 4 bcnzil-piperidin és 9,9 g nátrium-karbonát 250 ml vízmentes etanollal készített elegyét állandó keverés közben 4 órán át visszafoíyatási hőmérsékleten forraljuk A keletkezett ásványi terméket szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és az alkoholos fázist vákuumban betöményítjük. Az. olajos maradékot etil-éterrel felvesszük, és híg sósav-oldattal kétszer extraháljuk. Ezt követően a savas vizes fázist nátrium-hidroxiddal bázisossá tesszük, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Extrahálás után a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel addig mossuk, míg semleges kémhatásúvá nem válik, azután szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 19,15 g olajat kapunk. 2. 2-(4-BenzÚ-plperidinoVl-(4-etil-fenllVpropanol és hldrokloridja (±) etitro-formában Egy 2 literes Erlenmeyer-lonibikba a fenti keton 19 grammját 500 ml vízmentes etanolt, 150 ml ecetsavat helyezünk, állandó keverés közben a lombik tartalmát jégfürdő segítségével lehűtjük. Ezután kis részletekben 6,1 g kálium-bór-hidridet adunk hozzá úgy, hogy az elegy hőmérséklete 106C fölé emelkedjék. Fél órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, ezt követően hozzáadunk 500 ml vizet és egy éjszakán át állni hagyjuk. Másnap 28%-os ammónium-hidroxiddal a homogén folyadékot bázisos kémhatásúvá tesszük és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 18,5 g fehéres színű szilárd anyagot kapunk. Ezt azután minimális menynyiségű meleg metanolban oidjuk, hozzáadunk 550 ml 0,1 n izopropanolos hidrogén-klorid-oldatot és keverés közben hagyjuk lehűlni a teljes homogenlzáció eléréséig. Szárazra bepároljuk, beige színű szilárd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 12
