190509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-piperidino-propanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 509 2 2. 2-(4 bi nzil-piperidino)-l-(2-nietil-fenil)-propanol 6» hidrokloridja (±) eritro-formában A fenti olajat 100 ml etanol és 20 ml ecetsav elegyével felhígítjuk, keverés közben és jégfürdőben félóra alatt 5 g porított nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. 4 óra eltelte után apró részletekben 200 ml 3 n sósav-oldatot adunk hozzá, ekkor csapadék keletkezik. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Másnap a csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és izopropanolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 5,9 g 243—245°C olvadáspontú terméket kapunk. 35. példa 2-(4-Benzfl-piperí dino)-1 (4-hidroxl-3 -metil-fenil)-propanol és ijidroklorítjja 1.2-(4-Benzil-piperidíno)-4 -hidroxi-3 -metil-propiofenon , , 12,15 g (0,05 mól) 2-bróin-4 -hidroxi-3 -metil-propiofenon 25 ml etanollal készített oldatához 25 ml etanollal hígított 8,75 g (0,05 mól) 4-benzil-piperidint, 5,4 g (0,05 mól) nátrium-karbonátot adunk és az elegyet másfél órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot pedig ÍOO g szilikagél-tölteten aceton eluenssel kromatografáljuk. 18,4 g sűrűnfolyó olajat kapunk, melyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő műveletben. 2. 2-(4-Benzi3-piperídino)-l -(4-hidroxi-3-metil-fenil)-proplofenon és hidrokloridja (±) etitro-formában A fenti olaj 8,6 g-ját (0,025 mól) 86 ml etanolban oldjuk, 43 ml ecetsavat és kis részletekben 14 g kálium-bór-hidridet adunk hozzá és egy éjszakán át reagálni hagyjuk. Ezt követően lassan 375 ml vizet és 25 ml etil-acetátot, majd 45 ml ammónium-hí'boxidot, és keverés után kétszer további 100— 100 ml etii-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist leöntjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék 9 g olaj, melyet 500 g szilikagél-tölteten először 90 : 10 arányú izopropil-éter : metanol eleggyel, majd a szennyezőanyagok átmenete után 50 : 50 arányú izopropil-éter : metanol eleggyel mint eluenssel kromatográfiás úton tisztítunk. A kapott olajat 40 ml etil-acetátban feloldjuk, szűréssel megszüntetjük az elegy ásványi anyagtól származó zavarosságát, majd a szürlethez 40 ml 1 n vizes sósav-oldatot. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, először sósav-oldattal, majd 20 ml etilacetáttal mossuk, ismét szűrjük, végül szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyidet hidrokloridjának, 3,8 g-ját kapjuk, melynek olvadáspontja 200-201°C. 36. példa 2-(4-(4-Metil-benzil)-piperidino]-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-propanol és hidfolflorldja 13,65 g (0,05 mól) 2-bróm-3 ,4-dimetoxi-proplofenon és 9,46 g (0,05 mól) 4-(4-metil-benzil>piperidln 50 ml etanollal készített oldatához 5,4 g (0,05 mól) nátrium-karbonátot adunk, és az elegyet 3 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd szárazra bepároljuk. A maradékot szflikágél-oszlopról ace tonna] eluáljuk. Olajat kapunk, melyet tisztítás nélkül használunk fel a következő műveletben 2. 2(4-(4-Meül-benzll)-piperidlnoJ-l-(3,4-dlmetoxi-fenÜ)-pTopano! és hidrokloridja (±) eritro-formában A fentiek szerinti olajat 190 ml etanolban oldjuk, 95 ml ecetsavat, kis részletekben 19 g kálium-bórhidridet adunk hozzá és egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Ezt követően 150 ml etil-acetátot, 750 ml vizet, és 200 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist pedig 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 80 ml etil-acetátban feloldjuk, 50 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, az elegyet 1 órán át keveijük, a kivált hidrokloridvegyületet azután kiszűrjük, a csapadékot és 0,5% tömény sósavat tartalmazó 330 ml etanolból átkristályosítjuk. 15 g kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 244-245*C. 37. példa 2-(4-Benzil-piperidino)-l -(3,4-diklór-fenfl)-propanol és hidrojdoridja 1.2-(4-Benzil-piperidino)-3 ,4 -diklór-propiofenon , Egy lombikba 100 ml kloroformot és 15 g 3 ,- 4 -diklór-propiofenont teszünk, 100-200 mg aluminium-kloridot adunk hozzá, majd lassan 10 ml kloroformmal hígított 3,7 ml brómot. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, szűrjük, és a szürletből az oldószert lepáioljuk. A kapott olajhoz 100 ml etanolt, 12,9 g 4-benzil-piperidint és 10,2 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, szűrjük, a szürletből az oldószert bepáiojjuk, így 23,9 g olajat kapunk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő műveletben. 2. 2-(4-Benzil-piperidino)-l (3,4-diklór-fenil)-propanol és hidrokloridja (±) eritro-formában. A fenti olajhoz 250 ml etanolt, 125 ml ecetsavat, és 15 perc alatt 16 g kálium-bór-hidridet adunk. Az elegyet jégfürdőben 1 órán át keveijük, majd 600 ml jeges vizet adunk hozzá és ammónium-hidroxiddal bázisos kémhatásúvá tesszük. Ezután háromszor 200-200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároliuk. íly módon 24.3 g olajat kapunk, melyet 250 ml etanolban oldunk, majd hidrogén-kloriddal telített 10 ml etanolt adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A kapott hidroldorid bomlás közben 226-227°C-on olvad. 38. példa 2-(4-Benzil-piperldino)-l-(3,5-dimetil-fenil)-propanol és hidrojdqridja 1. 2-(4-Benzil-pipçrii)ino)-3 ,5 -dimetil-propiofenon 21 g 2-bróm-3 ,5 -dimetil-propiofenon t 50 ml acetonitrilben oldunk, 0 C-ra lehűtjük, 30,5 g 4 benzil-piperidint adunk hozzá és 3 órán át keveijük. 30 ml etil-éterrel hígítjuk, a kiváló hidrobromldot szűréssel elkülönítjük, a szürlethez hozzáadunk 150 ml étert, ekkor ismét csapadék válik ki. Ezt is kiszűrjük és a szürletet kétszer 200-200 ml 3 n sósav-oldattal kezeljük, majd az éteres fázist elkülönítjük. A képződött propiofenon hidrokloridját emulzió alakjában a vizes fázist tartalmazza. E vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a kapott szerves fázist vízzel mossuk, híg ammóniiur-hidroxidot adunk hozzá, ezután a szerves fázis* ismét vízzel mossuk, sziritjuk, szűrjük, lík? g szilicium-dioxlddal kezeljük, ismét szűrjük, végül a szürletet bepároljuk. Maradékként 14.4 g olajat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 60 55 60 11
