190507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált azetidinil-szulfonsav-származékok előállítására
1 190 507 2 milyen sójának) trifenil-foszfinnal és dietil-azodikarbonáttal vagy szén-tetrahidrokloriddal és trietil-aminnal való reagáltatása egy VII általános képletű vegyületet eredményez. Egy VII általános képletű vegyidet 3-helyzetű amino-szubsztituensének védőcsoportja a szakterületen szokásos módszerek alkalmazásával eltávolítható. Ha a védőcsoport például terc-butoxi-karbonilcsoport, akkor az aminocsoport felszabadítására trifluor-ecetsav használható. Ha a védőcsoport benziloxi-karbonilcsoport, akkor katalitikus (például palládiumos szenes) hidrogénezés használható. Ha o-nitro-fenilszulfenil-csoport a védőcsoport, akkor p-toluolszulfonsav használható p-tiokrezollal kombinálva. A védőcsoport eltávolításával egy VIII általános képletű vegyületet vagy ennek valamilyen sóját kapjuk, és ezek kulcsintemiedierek a jelen találmány szerinti vegyületek előállításához. Egy VIII általános képletű vegyületnek a megfelelő IX általános képletű vegyületté vagy valamilyen sójává való átalakítására jól ismert acilezési módszerek használhatók. Ilyen módszerekre példa valamilyen Rj -OH általános képletű karbonsavval vagy a megfelelő karbonsav-halogeniddel vagy karbonsavanhidriddel végzett reakció. A karbonsavval végzett reakciók legkönnyebben valamilyen karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid és valamilyen reakcióképes intermedier in situ képzésére képes anyag, például N-hidroxi-bcnztriazol vagy 4-(dimetil-aminoj-piridin jelenlétében hajthatók végre. Olyan esetekben, amikor az Rí acilcsoport reakcióképes funkciós csoportokat (például amino- vagy karboxil-csoportokat) tartalmaz, előbb ezeket a funkciós csoportokat kell védeni, utána végrehajtani az acilezési reakciót, és végül eltávolítani a védőcsoportokat a kapott termékről. A II általános képletű kiindulási anyagok könnyen előállíthatok a szakterületen alkalmazott eljárások használatával, lásd például Synthesis 216 old. (1979) és J. Org. Chem. 44, 3967 (1979). A következő példák a jelen találmány speciális megvalósításai. 1 1. példa 3S-[3a(Z), 40 ]2- [ [l<2-Amino-4-tiazolil)-2- [4-metil-2-oxo-l-(szulfo-metoxi)-3-azetidinil]-amino -2-oxo-etilidén]-amino -oxi]-2-metU-propionsav-dikáliumsó. A) Aminoxi-metánszulfonsav 1,46 g (20 mmól) aceton-oximot adunk 0,8 g (20 mmól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió 16 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához. Utána apránként hozzáadunk 3,94 g (20 mmól) bróm-metánszulfonsav-nátriumsót. A reakcióelcgyet 4 óra hosszáig 90-95°C-on melegítjük nitrogéngáz alatt, majd lehűtjük, és 2x250 ml dietil-éterrel mossuk. A megszilárdult terméket 100 ml diklór-metánnal mossuk, szűrjük, és foszfor-pentoxid felett megszárítva 15,3 g nyersterméket kapunk. Ezt 20 ml vízben oldjuk, és 7,5 g (22 mmól) (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot adunk hozzá. A kapott ionpáros terméket 2x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az aceton-oxim hidrolízisét 120 ml 2 n sósavoldatban 130°C-on 4 óra hosszáig tartó melegítéssel hajtjuk végre. Az oldatot vákuumban '/ízből kétszer és utána acetonitrilből egyszer bepároljuk. A termék diklór-metán hozzáadására megszilárdul, és vákuumban megszárítva 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. B) N-[N-o-terc-Butoxi-karbonil)-L-treonil J-0-(szulfo-metil)-hidroxil-amin-káliumsó. 1,14 a (8,9 mmól) aminoxi-metánszulfonsavat adunk OX-on 1,96 g (8,9 mmól) N-Or(terc-butoxi-karbonil)-L-treonin 16 ml vízzel és 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az oldat pH-ját 1 n kálium-hidroxid oldattal 4,5-re állítjuk, és cseppenként hozzáadjuk, 1,87 g (9,7 mmól) 3-[3-(dimetil-amino)-propil]-l-etil-karbodiimid 8 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük, és azalatt az idő alatt a pH-t 1 n kénsavoldat óvatos adagolásával 4 és 4,5 között tartjuk. A termékből 3,05 g (8 mmól) (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfát hozzáadásával pH 2,8-on ionpárt képzünk, és 4x100 ml diklór-metánnal extraháljuk a vizes oldatból. A diklór-metános oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 4,5 g terméket kapunk tetrabutil-ammóniumsóként. Ezt 150 ml kálium-ciklusú Dowex 50 X gyantán (0,7 mekv. K /ml) végzett ioncserével káliumsóvá alakítjuk át, és liofllizálás után 2,63 g cím szerinti vegyületet kapunk. C) N-[N-Or(terc-Butoxi-karbonil)-0-metánszulfonil-L-treonil]-Ö-(szulfo-metil)-hidroxil-amin-(tetrabutil-ammónium)-só. 2,37 g (6,5 mmól) N-[N-űr(terc-butoxi-karbonil) -L-treonil]-0-(szulfo-nietil)-hidroxil-amin-káliumsó 50 ml vízmentes piridinnel készített részleges oldatához 0 -5°C között nitrogéngáz alatt cseppenként hozzáadunk 0,8 ml (fölös mennyiségű) metánszulfonil kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszáig keveqük, és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, és 2,0 g (6 mmól) (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot adunk hozzá pH 2,8-on. Az ionpárt kloroformmal extraháljuk. A kloroformot megszárítjuk, és vákuumban bepárolva 2,6 g nyersterméket kapunk. D) [3S-(3a40)]-3-f Uerc-Butoxi-karbonil)-amino]-4- -metil-2-oxi-1-(szulfo-metoxi)-azetidin-káliumsó 2,6 g (4,0 mmól) N-[N-űr(terc-butoxi-karbonil)-0-metilszulfonil-L-treonil]-0-(sz.ulfo-metil)-hidroxil-amin-(tetrabutil-ammónium)-sót oldunk 5 ml acetonban, és cseppenként hozzáadjuk 2,2 g kálium-karbonát és 65 ml aceton visszafolyató hűtő alatt forralt szuszpenziójához. A forralást 3,5 óra hosszáig folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-hidrogén-foszfát oldatban oldjuk, és a pH-t 2,8-ra állítjuk. A terméket 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 1,52 g nyers p-laktám (tetrabutil-ammónium)-sót kapunk. A káliumsót úgy állítjuk elő, hogy 50 ml kálium-ciklusban lévő Dowex 50 X gyantán (0,7 mekv. K/ml) ioncseréljük, így liofilizálás után 0,53 g nyerstermékhez jutunk, amelyet 100 ml HP-20-on vízzel kromatografálva tovább tisztítunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és liofllizálás után 0,245 g terméket kapunk. Az elemanalízis eredményei a Ci0H17Na07SK . 1,2 HjO összegképletre: számított: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
